Nuevos medicamentos inspirados en la naturaleza Understand article

Traducido por Jose Luis Cebollada. Muchos productos naturales son útiles en medicina, pero extraer los principios activos a veces resulta muy caro. Para solucionar este problema se están desarrollando nuevos métodos de síntesis y de producción.

El primer paciente tratado con penicilina murió sólo un mes después. Los pocos gramos de antibiótico disponibles en 1941 no fueron suficientes para salvar la vida de Albert Alexander, un oficial de policía inglés que tuvo la mala suerte de que se le infectara una herida de la cara. Aunque se recuperaba parte de la penicilina al procesar su orina, no fue suficiente. Después de unos días prometedores, el doctor Howard Florey y su equipo tuvieron que admitir un hecho irrefutable: los medicamentos no son útiles salvo que haya suficiente suministro.

La gran cantidad de investigación científica que se desarrolló durante la II Guerra Mundial solucionó, afortunadamente, esta situación y antes de 1943 ya había un método eficiente para cultivar el hongo Penicillium en grandes cantidades y poder extraer la valiosa penicilina.

Sin embargo, el desarrollo de medicamentos no es siempre así. Hay muchos productos naturales de los que se pueden obtener sustancias de valor terapéutico con una mínima transformación. Las plantas, los hongos y los organismos marinos sésiles son las más fuentes más prometedoras; como no pueden escapar de sus depredadores, muchos se especializan desarrollando defensas químicas que pueden nos pueden ser de utilidad. La briostatina es un ejemplo. La produce laBugula neritina, un briozoo, pequeño invertebrado marino. La briostatina sería un tratamiento efectivo contra el cáncer de esófago si no fuera porque hacen falta varias toneladas del animalito para obtener unos pocos gramos de sustancia pura.

Compuestos naturales y medicinas modernas

Los productos naturales han tenido usos terapéuticos desde la antigüedad y aún siguen usándolos cuatro de cada cinco habitantes. Estos productos eran usados tradicionalmente en forma de plantas u hongos medicinales, pero ahora se utilizan versiones mejoradas al haber conseguido aislar el principio activo de la planta o del hongo. Desde que en 1804 se aisló el primer producto natural (morfina procedente de la amapola de opio, Papaver somniferum) se extendió por todo el mundo occidental el uso de los compuestos puros en lugar de preparaciones a base de plantas o de hongos.

De hecho, al aplicar el conocimiento científico ha hecho aumentar significativamente la cantidad de medicamentos de origen natural que tenemos hoy. Antes de 1990 aproximadamente el 80% de los medicamentos aprobados en los EE.UU. eran o estaban relacionados con productos naturales (ver Li & Vederas, 2009). Hay cientos de ejemplos: antibióticos como la penicilina o la eritromicina, antitumorales como la trabectedina y la vinblastina, inmunosupresores como la ciclosporina y la rapamicina usados en transplantes de órganos, analgésicos como la morfina y la codeína y productos contra la malaria como la quinina y la artemisina.

Los medicamentos los obtenemos principalmente de dos maneras: mediante ensayos clínicos que han demostrado la efectividad de algunos remedios tradicionales (ver, por ejemplo, Watt & Hayes, 2013); o por el descubrimiento de nuevas sustancias con propiedades terapéuticas. Entre todas han contribuido al éxito de la medicina moderna, aumentando nuestra esperanza de vida desde los 50 años de principios del siglo XX hasta los casi 80 años actuales.

La química es la ciencia que más ha contribuido a lograrlo. La síntesis química ha puesto a nuestra disposición muchos medicamentos de origen natural en cantidad necesaria para usos terapéuticos, aunque la su presencia sea escasa en la naturaleza. Este es el caso de la galantina, un compuesto que produce una flor muy rara de las montañas del Cáucaso, que es una de las pocas sustancias que pueden retrasar la aparición de síntomas de Alzheimer. A pesar de tener una estructura química compleja, ahora se obtiene por síntesis a partir de sustancias simples –un método mucho más accesible que la extracción de la flor Galanthus caucasicus.

Además, en el desarrollo de nuevos medicamentos los procesos semisintéticos, que combinan extractos de fuentes naturales y síntesis química- son muy frecuentes. Un ejemplo es el Taxol, usado para tratar a pacientes con cáncer de ovarios, pecho o pulmón o estadios avanzados del sarcoma de Kaposi. Se aisló por primera vez de la corteza del tejo del Pacífico, (Taxus brevifolia), pero si todo el taxol procediese de esta fuente natural el árbol ya se habría extinguido. En el desarrollo de un medicamento semisintético, los productos naturales se clasifican en familias en función de su estructura química, de manera que los productos de la misma familia suelen tener propiedades parecidas.

En este proceso se halló que el compuesto de la corteza de tejo tenía una estructura similar a la de una sustancia de partida más accesible, la 10-deaacetilbaccatina III presente en las hojas del tejo europeo (Taxus baccata). Hay un camino de reacción para convertir la 10-deaacetilbaccatina III en Taxol en sólo tres etapas, que constituye una fuente para este medicamento accesible y sostenible ambientalmente (ver cuadro inferior)^w1.

Pero hemos avanzado más y ahora usamos productos naturales no sólo como fuente de materias primas sino como modelos moleculares para desarrollar nuevos medicamentos. De esta manera se producen gran cantidad de productos sintéticos, o análogos, con estructuras químicas similares a la del producto original pero más fáciles de sintetizar. Después se investiga la eficacia de cada uno para identificar qué productos son lo suficientemente sencillos como para fabricarlos a escala industrial y que conserven las propiedades terapéuticas que tenía el producto natural (ver recuadro inferior). Ahora se está investigando la briostanina y es muy probable que en un futuro cercano, uno de sus análogos constituya la parte biológicamente activa de un nuevo medicamento.

El proceso de semisíntesis del Taxol

El Taxol (paclitaxel, figura 1) que se puede obtener de la corteza del tejo del Pacífico es muy escaso, se necesitan talar entre 2000 y 2500 árboles para extraer 1 kg de Taxol. La producción semisintética del Taxol a partir de la 10-deacetilbaccatina III (figura 2), un compuesto parecido que se encuentra en las hojas del tejo europeo se realiza con tres reacciones químicas sencillas (figura 3). Aunque se necesitan tres toneladas de hojas para obtener un kilo de deacetilbaccatina III, no hace falta talar los árboles^w1.

Biorreactores y más

Aunque los métodos de síntesis química son muchas veces competitivos comercialmente, hay otra técnica que está ganando terreno: el cultivo artificial de células para obtener el producto natural que nos interesa. El crecimiento de células en biorreactores para producir sustancias es una práctica muy extendida y recientemente está tomando fuerza el diseño de organismos genéticamente modificados para este fin (ver cuadro).

El estudio de las medicinas naturales sigue evolucionado. Queda aún por estudiar miles de plantas, microorganismos y animales marinos para encontrar nuevos medicamentos. Junto con esta búsqueda se estudian nuevos métodos de producción de medicamentos a mayor escala. Después de dos siglos de un desarrollo científico intenso, la naturaleza ya no es el límite sino nuestra principal fuente de inspiración.

Síntesis en biorreactor para combatir la malaria

La malaria sigue siendo un problema grave de salud que mata a más de medio millón de personas cada año. El tratamiento más efectivo es la artemisina, un producto natural que se combina con otro medicamento (tratamientos combinados de artemisia o ACT, por sus siglas en inglés). La artemisina es producida por un el ajenjo dulce (Artemisia annua) pero la planta contiene cantidades muy pequeñas de artemisina, entre el 0.001% y el 0.8%). El suministro de ajenjo dulce de los campos de cultivo es muy limitado y el ACT tiene un coste de 1-2 dólares por tratamiento: demasiado dinero para muchos de los pacientes de países con el problema de la malaria.

La farmacéutica Sanofi patentó en 2008 una levadura modificada genéticamente (Saccharomyces cerevisiae) para producir el ácido artelínico un precursor de la artemisina mediante biorreactores^w3,w4. Hasta 2012 la compañía había producido ya 39 toneladas de ácido artelínico, lo que constituyó la primera implementación de la síntesis biológica la producción de medicamentos a escala industrial. Con esta cantidad se pueden preparar unos 40 millones de dosis. Aunque estos tratamientos no son más baratos que el ACT, los científicos confían en hacer el proceso de fermentación más eficiente y barato en un futuro próximo.

Sin embargo se ha detectado Resistencia a ACT en el sudeste de Asia^w5. Como la actividad contra la malaria procede del puente endoperóxido (figura 5), se están barajando como posibles moléculas con efecto terapéutico otras sustancias parecidas basadas en el farmacóforo 1,2,4-trioxolano, como el 0Z439.

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