El elemento sorpresa Understand article
Traducción de Elisa López Schiaffino. Los estudios de los radioisótopos de carbono ayudan a los científicos a comprender mejor cómo las neuronas permanecen estables y al mismo tiempo adaptables.
El 30 de octubre de 1961, una nube en forma de hongo siete veces más alta que el Monte Everest se elevó por el cielo de Nueva Zembla, un archipiélago en el mar de Barents. Era la huella que dejó la Bomba del Zar soviética de 50 megatones, la bomba atómica más poderosa que se ha detonado jamás. La onda expansiva destrozó ventanas a 900 km de distancia, pero su impacto político fue aún mayor y ayudó a dar un paso hacia la prohibición internacional de los ensayos nucleares atmosféricos. Actualmente, más de medio siglo después, los científicos del Laboratorio Europeo de Biología Molecular (EMBL, por su sigla en inglés) en Heidelberg, Alemania, le han encontrado un aspecto positivo a esta era oscura de la Guerra Fría: el radioisótopo de carbono, un inofensivo componente liberado en estos ensayos nucleares, brinda una ventana abierta al funcionamiento del cerebro humano.
La investigadora del EMBL Kyung-Min Noh y sus colegas en Estados Unidos analizan el comportamiento de los radioisótopos de carbono para poder comprender cómo las neuronas, las células más longevas del cuerpo, permanecen estables y a la vez lo suficientemente flexibles como para permitir que las personas aprendan, recuerden y piensen a lo largo de toda la vida. Además, los investigadores esperan que la investigación les permita comprender mejor los defectos en el desarrollo cerebral (por ejemplo el autismo), y también otras afecciones, como la enfermedad de Alzheimer.
Imagen cortesía de EMBL Photolab/Marietta Schupp
Registros de radiocarbono
El carbono es el elemento fundamental de todas las moléculas biológicas de nuestro cuerpo. Casi todo el carbono del mundo es de tipo “normal”, llamado carbono-12. El radiocarbono es un isótopo levemente más pesado y ligeramente radioactivo que se encuentra de forma natural en cantidades relativamente pequeñas. Entre 1945 y 1963, los ensayos atómicos atmosféricos liberaron una cantidad de radiocarbono artificial a la atmósfera por encima de los niveles naturales. El radiocarbono se diseminó por el mundo a través de la cadena alimenticia; es decir, la gente que vivió durante esa época estuvo en contacto con más radiocarbono de lo normal. Cuando los niveles atmosféricos volvieron a bajar a niveles normales, gradualmente el cuerpo de esas personas fue reemplazando la mayoría del radiocarbono ingerido por carbono normal, a medida que las células se iban renovando en forma natural con el paso del tiempo.
Pero como las diferentes partes del cuerpo se renuevan a un ritmo distinto, los científicos pueden investigar qué células son las que se reemplazan y con qué asiduidad al medir la cantidad de radiocarbono en el tejido de quienes vivieron durante la época de las pruebas atómicas. Hace diez años, un grupo de científicos en Suecia y Estados Unidos usaron esta técnica para mostrar que las neuronas en algunas partes del cerebro se renuevan a lo largo de toda la vida, mientras que otras detienen la renovación en el nacimiento y tienen tantos años como el individuo al que pertenecen. Kyung-Min y sus colegas han adaptado esta técnica para abordar uno de los grandes misterios de la neurobiología: cómo estas perdurables neuronas son estables y al mismo tiempo permanecen adaptables.
Los secretos celulares
La respuesta se encuentra, en parte, en el ADN de las neuronas. Este ADN contiene genes que le ordenan a la neurona crear pequeñas máquinas moleculares, llamadas proteínas, que permiten el funcionamiento de la neurona. Aunque casi todas las células de nuestro cuerpo contienen el mismo conjunto de genes, cada tipo celular usa un subconjunto diferente de estos genes para desarrollar su función especializada. Esto significa que la célula debe mantener a ciertos genes activos y a otros inactivos.
Una manera en que las células hacen esto es al cambiar el empaquetamiento del ADN en las células. El ADN, en vez de flotar libremente o estar desastrosamente enredado, se enrolla alrededor de unas proteínas llamadas histonas, como si fuera hilo enrollado alrededor de un sinnúmero de pequeñas bobinas. El ADN inactivo tiende a estar enrollado con tirantez; en cambio el ADN que contiene genes activos está enrollado con más holgura y por ello está más accesible para la maquinaria que lee los genes de la célula. Varias otras proteínas les hacen ajustes a las histonas para regular la actividad de los genes. Kyung-Min se interesó en el campo de la biología de las histonas por primera vez cuando estaba realizando su doctorado en la Escuela de Medicina Albert Einstein en Nueva York (Estados Unidos). Mientras estudiaba los efectos de la apoplejía en los cerebros de las ratas, encontró una proteína que modificaba las histonas de las neuronas dañadas por la apoplejía. Luego comenzó a investigar lo que ocurría con las histonas en las células que habían detenido su división permanentemente. Las neuronas eran, entonces, lo que lógicamente debía estudiar. Los científicos ya sabían que las células que se dividen activamente usan histonas típicas o canónicas, mientras que las células que hacen una pausa antes de la ronda siguiente de división usan histonas de un tipo diferente, llamadas variantes. Pero sabían muy poco sobre lo que pasa con las histonas de las células que habían detenido su división permanentemente.
Puede que las histonas variantes estén relacionadas con las regiones activas del ADN, por lo que tal vez cumplan una función específica en la regulación del comportamiento de los genes. Este tipo de control sería especialmente significativo para las neuronas longevas que, además de soportar toda una vida de desgaste también deben alterar su actividad genética de un modo altamente dinámico para responder ante un medio ambiente en constante cambio. Cuando estaba realizando un posdoctorado en la Universidad Rockefeller, en Estados Unidos, Kyung-Min y sus colegas descubrieron que las neuronas que ya no se dividían incorporaban, en efecto, histonas variantes a su ADN. Pero para comprender realmente por qué sucedía eso, debían averiguar cuándo ocurría: ¿las histonas variantes se incorporaban gradualmente o todas al mismo tiempo?
Datación por carbono
Para estudiar esta cuestión en los seres humanos, el equipo recurrió al radiocarbono. Una técnica llamada espectrometría de masas con aceleradores les permitió distinguir las histonas variantes que tenían carbono normal de las que tenían radiocarbono. Al estudiar muestras en autopsias de individuos que vivieron durante la era atómica, encontraron que la incorporación de histonas variantes parece suceder antes de la pubertad. “No es un proceso gradual”, comenta Kyung-Min. “Ocurre un mayor reemplazo durante la etapa temprana del desarrollo humano, y el cerebro lo mantiene constante a lo largo de la vida”.
Según Kyung-Min, eso parece indicar que el reemplazo de las histonas es vital para el desarrollo cerebral infantil y coincide con el momento en el que ocurre el proceso de aprendizaje más dinámico del cerebro. Además, las investigaciones genéticas más recientes han puesto al descubierto numerosas fallas genéticas relacionadas con condiciones anormales de desarrollo cerebral como el autismo y las dificultades de aprendizaje. Muchos de esos genes son relevantes en la biología de las histonas. “Estas observaciones generan preguntas muy importantes. Por ejemplo, ¿qué significa realmente este reemplazo de histonas durante el desarrollo?
Desde que comenzó a trabajar en el EMBL en noviembre de 2014, Kyung-Min ha estado investigando las respuestas. Se propuso crear neuronas en el laboratorio y realizar una serie de experimentos genéticos con esas neuronas para investigar qué hacen las histonas. Eso era más fácil en la teoría que en la práctica: uno de los desafíos claves en el campo de la neurobiología es conseguir suficientes células del tipo indicado con las que trabajar. Por ello, el equipo de Kyung-Min ha tomado células inmaduras de los embriones de ratones y las ha logrado convertir en neuronas adultas en una placa de Petri. Además, el equipo se está preparando para trabajar con un tipo de célula llamada célula iPS humana, a las que también intentarán convertir en neuronas. Estas células no provienen de embriones humanos sino de células humanas adultas que han sido revertidas a un estado más joven.
Efectos de edición
Para modificar el comportamiento de las histonas en las neuronas creadas en el laboratorio, Kyung-Min y su equipo usarán una nueva técnica llamada CRISPRw1. Con esta técnica, los científicos pueden “editar” el contenido de los genes de la célula al efectuar cambios en las histonas de las neuronas derivadas de las células iPS. Estos cambios, o mutaciones, se basarán en otros que son importantes para las condiciones de desarrollo del cerebro humano. Los estudios con iPS le permitirán al equipo explorar los efectos de estas mutaciones en el comportamiento de las neuronas.
Kyung-Min comenta que “aunque este trabajo todavía está en su fase inicial, una mayor comprensión de las histonas puede contribuir a las investigaciones de otras afecciones, por ejemplo de enfermedades neurodegenerativas como la enfermedad de Alzheimer”.
Actualmente, las drogas para alterar la maquinaria celular que modifica las histonas se están usando para tratar ciertos tipos de cáncer, como el linfoma de células T, y los estudios de estas drogas brindan nueva información sobre la manera en que la modificación de las histonas puede afectar a la célula. Una idea que surge es que si el ADN no está enrollado con tirantez alrededor de las histonas, se puede presentar una enfermedad. “Si comienzas a desenredar esta maraña desorganizada, la célula intenta encontrar la manera de reacomodarla de manera ordenada”, dice Kyung-Min. “Restablecer una célula a un estado ordenado y saludable podría constituir una nueva técnica terapéutica”.
Reconocimiento
La versión original de este artículo se publicó en EMBLetc, la revista del Laboratorio Europeo de Biología Molecular, en el número de primavera de 2015.
Web References
- w1 – Si desea saber más sobre CRISPR, la técnica para editar genes, consulte el sitio web del EMBL.
Institutions
Review
Este fascinante artículo relaciona hechos históricos con investigación celular moderna, y además explora el camino profesional de una joven científica. Al examinar el uso de radioisótopos tales como el radiocarbono en biofísica y biología molecular, este artículo puede servir como base para una discusión en una clase avanzada de física o biología, o de una clase de nivel intermedio de química.
Se pueden plantear las siguientes preguntas de comprensión y ampliación:
- ¿Qué son los radioisótopos y qué se puede investigar con ellos?
- Describa la estructura y la función de las proteínas histonas en la célula.
- ¿Cuál es la relación entre el ADN y las proteínas histonas?
Terry Myers, Banbridge Academy, Irlanda