Ispirati dalla natura: i farmaci moderni Understand article

Tradotto da Valentina Palmieri. Molti composti presenti in natura sono utili in medicina- nonostante il processo di estrazione dalla loro sorgente naturale possa essere estremamente costoso. Nuovi metodi scientifici di sintesi e produzione stanno emergendo per risolvere questo problema.

Il primo paziente curato con la penicillina morì il mese successivo. I pochi grammi disponibili di questo antibiotico agli inizi del 1941 non furono sufficienti per salvare la vita di Albert Alexander, il funzionario inglese di polizia che ebbe la sfortuna di prendere una brutta infezione a causa di un graffio sulla faccia. Sebbene le urine di Alexander fossero state recuperate e processate per recuperare parte della penicillina utilizzata, ciò non fu abbastanza. Dopo pochi giorni speranzosi, il Dr Howard Florey e il suo team furono costretti ad ammettere una verità indiscutibile: i farmaci non sono veramente utili a meno che non siano disponibili in quantità adeguate.

Fortunatamente, l’immensa quantità di ricerca scientifica effettuata durante la seconda Guerra mondiale pose velocemente rimedio a questa situazione e dal 1943 in poi, fu utilizzato un metodo efficiente per coltivare grandi quantità del fungo Penicillium e estrarne la preziosa penicillina.

Ad ogni modo lo sviluppo di un farmaco non funziona sempre in questo modo. Ci sono molti prodotti naturali potenzialmente utili che, persino oggi, possono essere estratti solo in piccole quantità dalle fonti naturali. Piante, funghi e organismi marini sessili sono fonti particolarmente promettenti: incapaci di scappare dai predatori, molti di questi organismi si sono specializzati in una difesa di tipo chimico che può essere sfruttata a nostro vantaggio. Ad esempio la Briostatina, prodotta dalla Bugula neritina, una delle specie dei minuscoli invertebrati marini chiamati Briozoi. La briostatina potrebbe rappresentare un trattamento efficace per il cancro all’esofago- se non fosse per il fatto che occorrerebbero diverse tonnellate di animale per produrre pochi grammi di sostanza pura.

I composti naturali e le medicine moderne

I prodotti naturali vengono utilizzati per uso medico fin da tempi molto antichi, e circa i quattro quinti della popolazione mondiale attuale ne fa uso ancora oggi. Sebbene questi prodotti siano tradizionalmente usati in forma di piante mediche o funghi, versioni migliorate di questi farmaci sono state di recente rese disponibili grazie all’isolamento del componente attivo dalla fonte vegetale o fungina. Dal primo prodotto di origine naturale (la morfina dal papavero oppiaceo, Papaver somniferum) isolato nel 1804, l’uso di composti puri invece che della pianta o del fungo grezzi si è diffuso immediatamente nel mondo Occidentale.

Infatti, l’applicazione della conoscenza e dei metodi scientifici ha fatto crescere drammaticamente la quantità di farmaci di origine naturale a nostra disposizione. Dal 1990, l’80% dei farmaci approvati negli Stati Uniti sono stati o prodotti naturali o ispirati da essi (vedi Li & Vederas, 2009). Ci sono centinaia di esempi: antibiotici come la penicillina o l’eritromicina, farmaci antitumorali come la trabectedina e la vinblastina, immunosoppressori come la ciclosporina e la rapamicina che facilitano il trapianto d’organi, analgesici quali la morfina e la codeina, e farmaci contro la malaria come il chinino e l’artemisinina.

Questi nuovi farmaci sono diventati disponibili grazie a due vie principali: i trial clinici che hanno provato l’efficacia di alcuni rimedi tradizionali (ad esempio Watt & Hayes, 2013); e la scoperta di sconosciute sostanze naturali medicalmente efficaci. Questi, nell’insieme, hanno contribuito al successo della medicina moderna allungando la vita media dai 50 anni agli inizi del ventesimo secolo fino agli 80 anni di oggi.

Tra le scienze, la chimica emerge come quella che ha offerto il maggior contributo nel raggiungimento di questo traguardo. La sintesi chimica ha reso possibile la disponibilità di diversi farmaci di origine naturale nel dosaggio richiesto per l’uso terapeutico, nonostante le scarse disponibilità dalle fonti originali. Questo è accaduto con la galantamina, un composto prodotto da un raro fiore delle montagne Caucasiche che si è dimostrato essere una delle poche sostanze in grado di rallentare i sintomi dell’Alzheimer. Nonostante la sua struttura complessa, questo prodotto naturale è adesso disponibile a livello commerciale grazie alla sintesi a partire da composti chimici semplici- un metodo molto più semplice dell’estrazione dal fiore Galanthus caucasicus.

Inoltre, i processi semi-sintetici – in cui l’estrazione da fonti naturali e la sintesi chimica sono combinate- sono adesso molto diffusi per lo sviluppo di nuovi farmaci. Un esempio di ciò è il Taxol, usato per il trattamento di pazienti con cancro ovarico, al seno e ai polmoni o con sarcoma di Kaposi allo stadio avanzato. Originariamente isolato dalla corteccia del tasso del Pacifico (Taxus brevifolia), il solo uso clinico di questa sostanza avrebbe portato all’estinzione dell’albero. Essendo utilizzati per lo sviluppo semisintetico di farmaci, i prodotti naturali vengono categorizzati in famiglie sulla base della loro struttura chimica, con membri della stessa famiglia aventi spesso alcune similarità.

Questo processo ha rivelato che il composto estratto dal tasso del Pacifico condivide una struttura simile con una sostanza molto più accessibile: la 10-deacetilbaccatina III, presente nelle foglie del tasso europeo (Taxus baccata). E’ stato in seguito sviluppato un protocollo costituito da tre semplici reazioni chimiche per convertire la 10-deacetilbaccatina III in Taxol, ottenendo una risorsa farmacologica economica e sostenibile a livello ambientale (vedi riquadro in seguito)^w1.

Inoltre, oggigiorno utilizziamo spesso prodotti naturali come modelli molecolari per potenziali nuovi farmaci, piuttosto che come sorgenti o composti da sintetizzare. Secondo questa strategia, viene prodotta una varietà di composti sintetici, o analoghi, con strutture chimiche simili al composto originale ma più facili da sintetizzare. L’efficacia di ciascuna sostanza viene quindi studiata, per identificare composti che siano sufficientemente semplici da produrre a livello industriale, ma che preservino le proprietà curative delle sostanze naturali (vedi riquadro successivo). Questo è stato fatto nel caso della briostatina, ed è molto probabile che uno di questi analoghi il principio attivo del farmaco in un futuro prossimo.

La sintesi semi-sintetica del Taxol

L’estrazione del Taxol (paclitaxel, figura 1) dalla corteccia del tasso del Pacifico permette di ottenere poca quantità del composto: bisogna abbattere 2000-2500 alberi per estrarre 1 kg di Taxol. La sintesi semisintetica di Taxol dalla 10-deacetilbaccatina III (figura 2), un composto analogo trovato nelle foglie del tasso Europeo prevede invece tre semplici reazioni chimiche (figura 3). Sebbene siano necessari 3000 kg di foglie del tasso Europeo per estrarre 1 kg di 10-deacetilbaccatina III, l’uso delle foglie evita che gli alberi vengano tagliati ^w1.

Bioreattori e molto di più

Sebbene i metodi di sintesi chimica siano spesso competitivi a livello economico, un’altra tecnica più recente sta prendendo piede: la coltivazione artificiale di cellule provenienti dalla fonte naturale del prodotto. La coltivazione di cellule in bioreattori per la produzione di sostanze utili è una pratica adesso diffusa, e la progettazione di organismi geneticamente modificati espressamente per questo proposito sta diventando rapidamente una realtà diffusa (vedere riquadro in basso).

La scienza delle medicine naturali continua ad evolvere. Alla ricerca di possibili farmaci, ci sono ancora migliaia di piante, animali marini e microorganismi rimasti da studiare. Questa ricerca continua a caccia di nuovi metodi per ottenere prodotti utili su larga scala. Dopo due secoli di intenso sviluppo scientifico, la natura non è più il nostro limite, sebbene continui ad essere la nostra principale fonte di ispirazione.

Sintesi in bioreattori per sconfiggere la malaria

La malaria rimane un grande problema di salute mondiale, questa malattia, infatti, uccide più di mezzo milione di persone ogni anno. Attualmente, il trattamento più efficace è il prodotto naturale artemisinina, in combinazione con un altro farmaco (trattamenti combinati con artemisinina o ACT). L’Artemisinina è prodotta dall’assenzio dolce (Artemisia annua) ma questa pianta contiene solo una piccolissima frazione di artemisinina (tra 0.001% e 0.8%). Le risorse dall’assenzio dolce sono limitate, quindi l’ACT costa 1-2 dollari per trattamento: troppo costosa per tanti pazienti dei paesi oppressi dalla malaria.

Nel 2008, la compagnia farmaceutica Sanofi ha autorizzato l’utilizzo di un lievito geneticamente modificato (Saccharomyces cerevisiae) per produrre in massa l’acido artemisinico, un precursore dell’artemisinina, in bioreattori^w3,w4. Dal 2012, utilizzando questo metodo (figura 4), la compagnia ha già prodotto circa 39 tonnellate di acido artemisinico, il primo sviluppo su scala industriale della biologia sintetica per la produzione farmacologica. Questo stock può essere utilizzato per almeno 40 milioni di trattamenti. Sebbene questi trattamenti non siano ancora abbastanza economici rispetto al trattamento standard ACT, i ricercatori sperano di far sì che il processo di fermentazione sia più efficiente- e meno costoso- in un futuro prossimo.

In ogni caso, la resistenza all’ACT è già stata riscontrata nell’Asia Sud Orientale^w5. Dato che l’attività antimalarica dell’artemisina deriva da un ponte endoperossido (figura 5), diversi analoghi sintetici basati sul farmacoforo 1,2,4-trioxolano, come l’OZ439, vengono studiati come candidati per lo sviluppo clinico.

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