Θανατηφόρες Πρωτεΐνες: πράιονς Understand article

Μετάφραση από Χαράλαμπος Κατσούλας (Haralabos Katsoulas), Εφαρμοσμένη Βιολογία & Βιοτεχνολογία. Από την επιδημία των «τρελών αγελάδων» στις δεκαετίες του 80 και 90 έως και…

Μπορεί να υπάρχει μια “κρυμμένη” επιδημία έτοιμη να ξεσπάσει, με εκατομμύρια ανθρώπων ήδη μολυσμένων. Δεν μπορούμε ούτε να την αποτρέψουμε ούτε να τη θεραπεύσουμε μέχρι να εμφανιστούν τα θανατηφόρα συμπτώματά της.

Η ασθένεια είναι η variant Creutzfeld-Jacob (vCJD), που ανήκει σε μια ομάδα νόσων, γνωστών ως μεταδιδόμενες σπογγώδεις εγκεφαλοπάθειες (TSEs), οι οποίες προκαλούνται και μεταδίδονται από μη φυσιολογικές μορφές πρωτεϊνών πράιονς. Παραδείγματα από TSEs περιλαμβάνουν όχι μόνο τη vCJD, αλλά και την τρομώδης Νόσο των προβάτων (Scrapie), τη σπογγώδη εγκεφαλοπάθεια των βοειδών (BSE ή νόσο των τρελών αγελάδων) στις αγελάδες και τη νόσο κούρου^w1 στους ανθρώπους. Αυτές οι ασθένειες δημιουργούν μεγάλες οπές γεμάτες με υγρό στους εγκεφαλικούς ιστούς γιατί η συγκέντρωση των πράιονς νεκρώνει τους νευρώνες (νευρικά κύτταρα). Αυτές οι χαρακτηριστικές οπές προσδίδουν στις νόσους τα ονόματά τους: σπογγώδες εγκεφαλοπάθειες.

Οι TSEs επηρεάζουν το νευρικό σύστημα, με συμπτώματα τα οποία περιλαμβάνουν τον συντονισμό και την ισορροπία, τρόμο και μη ελεγχόμενες σπαστικές κινήσεις. Στους ανθρώπους, οι TSEs προκαλούν επίσης διαταραχές της προσωπικότητας και κατάθλιψη, ενώ οι παθόντες βρίσκονται σε σύγχυση, παρουσιάζουν προβλήματα μνήμης καθώς και αϋπνίες. Καθώς η νόσος εξελίσσεται, οι περισσότερες διανοητικές λειτουργίες χάνονται, περιλαμβάνοντας και την ικανότητα της ομιλίας. Όλες οι TSEs είναι θανατηφόρες και έως τώρα δεν υπάρχει θεραπεία.

Τα πράιονς είναι συγκεκριμένες πρωτεΐνες, οι οποίες βρίσκονται κυρίως στο νευρικό σύστημα, όπου – στις φυσιολογική τους κατάσταση – επιτελούν σημαντικές λειτουργίες. Για παράδειγμα, μελέτες στους θαλάσσιους γυμνοσάλιαγκες, Aplysia, υποδηλώνουν ότι τα πράιονς παίζουν σημαντικό ρόλο στο σχηματισμό της μνήμης (Si et al., 2010). Τα λοιμογόνα πράιονς είναι ανώμαλες μορφές πρωτεϊνικών πράιονς, τα οποία αναπαράγονται μέσα στον ξενιστή μετατρέποντας τις φυσιολογικές πρωτεΐνες του ιδίου τύπου ώστε να αποκτήσουν την ανώμαλη δομή. Αυτό έχει αποτέλεσμα ντόμινο, δηλαδή ένας μικρός αριθμός πρωτεϊνικών πράιονς μπορεί να επηρεάσει πολλές φυσιολογικές πρωτεΐνες και να οδηγήσει τελικά σε ασθένεια. Καθώς οι μη φυσιολογικές πρωτεΐνες σχηματίζουν αμυλοειδή – πρωτεϊνικά συσσωματώματα – μέσα στα κύτταρα, τα κύτταρα πεθαίνουν, σχηματίζοντας οπές στον εγκέφαλο.

Τα πράιονς είναι η μόνη περίπτωση αυτό-πολλαπλασιαζόμενων παθογόνων (που προκαλούν ασθένειες) πρωτεϊνών, που μπορούν να προκαλέσουν ασθένειες, αν και φαίνεται να είναι πρωτεϊνικά μόρια: αντίθετα με τα βακτήρια, τους ιούς ή άλλα γνωστά παθογόνα, δε διαθέτουν πληροφορίες κωδικοποιημένες σε νουκλεϊκά οξέα (DNA ή RNA) για το πώς θα προσβάλουν και θα πολλαπλασιαστούν μέσα στον ξενιστή. Υπάρχει ένα πέπλο μυστηρίου για τα πράιονς και πώς ακριβώς πολλαπλασιάζονται, διαπερνούν τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό και διαπερνούν τα όρια μεταξύ των ειδών – πχ. προσβάλλουν διαφορετικά είδη ξενιστή.

Στη δεκαετία του 1960 οι ερευνητές ανακάλυψαν για πρώτη φορά ότι οι παράγοντες που ήταν υπεύθυνοι για τις ασθένειες των TSE δε διέθεταν νουκλεϊκά οξέα. Ο Tikvah Alper υπέθεσε ότι ο υπεύθυνος παράγοντας ήταν πρωτεΐνη. Αυτή η ιδέα ήταν αιρετική γιατί όλοι οι άλλοι παράγοντες που προκαλούσαν ασθένειες περιείχαν νουκλεϊκά οξέα και η μεταδοτικότητα καθώς και η παθογένειες προσδιορίζονταν γενετικά.

Όμως, τρεις δεκαετίες συνεχών ερευνών, οι οποίες πραγματοποιήθηκαν κυρίως από τον Stanley Prusiner, στον οποίο απονεμήθηκε το Βραβείο Νόμπελ Φυσιολογίας ή Ιατρικής το 1997 για τη δουλειά του στα πράιονς και τα TSEs, είχαν σαν αποτέλεσμα την ευρεία αποδοχή αυτής της «πρωτεϊνικής-μόνο υπόθεσης»^w2.

Παρόλα αυτά, υπάρχουν ακόμα κάποιοι που πιστεύουν ότι οι ασθένειες που προκαλούνται από πράιονς προκαλούνται στην πραγματικότητα από μη συμβατικούς ιούς και ότι οι πρωτεΐνες των πράιονς αποτελούν μέρος αυτών των μυστηριωδών ιών. Τα θεώρημα του Koch περιγράφει τι απαιτείται για να αποδειχτεί ότι ένας συγκεκριμένος παράγοντας προκαλεί μια συγκεκριμένη ασθένεια. Ένα από τα απαραίτητα βήματα είναι η χρήση του παράγοντα για την πρόκληση της ασθένειας σε έναν υγιή οργανισμό. Για να αποδείξουν ότι μια TSE ασθένεια προκαλείται από πράιονς, τα απομονωμένα, κεκαθαρμένα μη φυσιολογικά πράιονς πρέπει να χρησιμοποιηθούν για να μεταδοθεί η ασθένεια. Αυτό συνέβη μόλις το Φεβρουάριο το 2010, προσθέτοντας επιπλέον δεδομένα τα οποία υποστηρίζουν την «πρωτεϊνικής-μόνο υπόθεσης» (Wang et al., 2010).

Γιατί ορισμένοι επιστήμονες φοβούνται μια επιδημία vCJD;

Το πιο ανησυχητικό στέλεχος πράιον είναι αυτό που προκαλεί το vCJD – μια μορφή της νόσου των τρελών αγελάδων η οποία έχει περάσει το φράγμα μεταξύ των ειδών και προσβάλλει τους ανθρώπους (βλέπε πίνακα). Το πρώτο περιστατικό vCJD εμφανίστηκε στο Ηνωμένο Βασίλειο το 1996 και από τότε ευθύνεται για το θάνατο 168 ατόμων εκεί, με κορύφωση το 2000 όταν πέθαναν 28 άτομα^w3, ενώ έχει υπάρξει μικρός αριθμός περιστατικών σε άλλες χώρες όπως είναι η Γαλλία, η Ιταλία, η Ιρλανδία, ο Καναδάς και οι Ηνωμένες Πολιτείες της Αμερικής. Δεν είναι γνωστοί οι ακριβείς αριθμοί μολυσμένων ατόμων ή που έχουν πεθάνει από την ασθένεια σε όλο τον κόσμο και αν και υπάρχει ακόμα αβεβαιότητα για το πώς μολύνονται οι άνθρωποι, η κύρια οδός μόλυνσης πιστεύεται ότι είναι με τη βρώση μολυσμένου βοδινού.

Οι περισσότερες άλλες ασθένειες των πράιονς, στις οποίες περιλαμβάνονται η «φυσιολογική» CJD είναι γενετικές ή οφείλονται σε άγνωστες αιτίες, και επηρεάζουν τους ηλικιωμένους. Η variant CJD διαφέρει από την CJD στο ότι επηρεάζει άτομα νεαρής ηλικίας και ότι οι μη φυσιολογικές πράιονς βρίσκονται όχι μόνο στον εγκέφαλο αλλά και σε άλλους ιστούς όπως είναι το αίμα, οι αμυγδαλές και οι απολήξεις. Αυτό το γεγονός υποδηλώνει νέους τρόπους μετάδοσης στο σύνολο του πληθυσμού και όχι μόνο στους ηλικιωμένους.

Για παράδειγμα, τα πράιονς μπορεί να μεταδοθούν με τις μεταγγίσεις αίματος. Στο Ηνωμένο Βασίλειο, το προσφερθέν αίμα, λευκαφαιρείται (τα λευκοκύτταρα, τα οποία μπορεί να φιλοξενούν μεταδιδόμενα πράιονς, απομακρύνονται). Σε πολλά άλλα Κράτη (πχ. Γερμανία) αποκλείονται δότες αίματος που έχουν ζήσει στο Ηνωμένο Βασίλειο.

Η ασθένεια μπορεί επίσης να μεταδοθεί με τα χειρουργικά εργαλεία: τα λοιμογόνα πράιονς είναι ανθεκτικά στις υψηλές θερμοκρασίες, τη ραδιενέργεια καθώς και τα συνήθη χημικά μέσα που καταστρέφουν τα γνωστά παθογόνα. Υπολογισμοί για το πόσο σοβαρό είναι το ρίσκο ποικίλουν.

Επιπλέον, τα πράιονς έχουν επίσης εντοπιστεί στην επιδιδυμίδα και σε σπερματικούς ιστούς κριαριών (Gatti et al., 2002). Αυτά τα ευρήματα οδήγησαν σε σκεπτικισμό για μεταδοτικότητα των πράιονς μέσω δωρητών σπέρματος και είχε σαν αποτέλεσμα την απαγόρευση στις ΗΠΑ δωρεών σπέρματος από Ευρωπαίους αλλά και άνδρες που είχαν ζήσει στην Ευρώπη. Βέβαια, μια αξιολόγηση από εμπειρογνώμονες υπολόγισε την πιθανότητα της μεταδοτικότητας πράιονς μέσω σπέρματος σε λιγότερη από 1:10 000 000 (Mortimer & Barratt, 2006).

Αλλά η επαφή μεταξύ των ιστών – είτε μέσω σπέρματος ή αίματος ή με χειρουργικά εργαλεία – δεν αποτελεί την μόνη δυνητική πηγή μεταδοτικότητας: οι περισσότεροι από εμάς καταναλώνουμε γάλα και γαλακτοκομικά προϊόντα.

Το 2006, μια ομάδα από επιστήμονες από την Ελβετία ανίχνευσαν χαμηλές συγκεντρώσεις των φυσιολογικών μορφών των πράιονς σε γάλα που αγοράστηκε από Ευρωπαϊκά καταστήματα (Franscini et al., 2006). Μια άλλη μελέτη βρήκε ότι μη φυσιολογικά πράιονς είχαν την ικανότητα να πολλαπλασιάζονται στους μαστικούς αδένες των μολυσμένων από τρομώδη νόσο προβάτων (Ligios et al., 2005). Λαμβάνοντας υπόψη αυτά τα αποτελέσματα, υποδηλώνεται ότι τα μη φυσιολογικά πράιονς μπορεί να βρίσκονται στο γάλα των ζώων τα οποία έχουν προσβληθεί από τις ασθένειες των πράιονς. Καθώς τα συμπτώματα των ασθενειών των πράιονς εμφανίζονται μετά από αρκετά χρόνια, μη φυσιολογικά πράιονς βρίσκονται στο γάλα που πωλείται πριν από τη διάγνωση αυτών των ζώων με τη νόσο. Παρόλα αυτά, αν και δεν έχει γίνει ακόμα εφικτό να προσδιοριστεί ο κίνδυνος, είναι γενικά αποδεκτό ότι το γάλα είναι ασφαλές έως ότου αποδειχτεί το αντίθετο.

Φαίνεται δηλαδή, ότι μπορούμε να προσβληθούμε από vCJD μέσω διάφορων οδών αν και ο κίνδυνος είναι πιθανώς μικρός. Αλλά κινδυνεύουμε όλοι στον ίδιο βαθμό; Αρκετές μελέτες έχουν δείξει ότι η vCJD έχει επιπτώσεις σε ανθρώπους με συγκεκριμένα αλληλόμορφα ενός συγκεκριμένου γονιδίου (prnp), άλλα άτομα φαίνεται ότι είτε είναι ανθεκτικά είτε δεν εμφανίζουν τα συμπτώματα τόσο γρήγορα^w4. Worryingly, about 40% of the Western European and North American population and up to 92% of the Japanese population are homozygous for these susceptibility alleles. Furthermore, research on kuru suggests that even individuals without the susceptibility allele may become infected but simply take much longer to develop symptoms. So perhaps we are all susceptible to prion infection.

Download

Download this article as a PDF