Proteine letale: prionii Understand article

Tradus de Nadia Bucurenci. Începând cu anii 1980 şi ’90, de la epidemia "vacii nebune” şi apariţia echivalentului ei uman, noua variantă a bolii Creutzfeldt-Jacob, s-au făcut o mulțime de cercetări asupra prionilor, agenții infecțioși incriminați. Mico Tatalovic comentează…

Pentru imagine, multumim
spooh / iStockphoto

Ar putea exista o epidemie ascunsă pe cale să se declanșeze, cu milioane de oameni deja infectați; nu o putem preveni sau trata şi nici chiar diagnostica înainte de apariția simptomelor fatale.

Boala este o nouă varianta a bolii Creutzfeld-Jacob (vCJD), din grupul encefalopatiilor spongiforme transmisibile (EST), care sunt provocate și transmise de forme anormale de proteine prionice. EST includ nu numai vCJD ci și scrapia la oi, encefalopatia spongiformă bovină (ESB sau boala vacii nebune) sau boala kuruw1 la oameni. Aceste boli se manifestă prin formarea de cavităţi umplute cu lichid (vacuole) în țesutul cerebral deoarece acumularea prionilor aberanți provoacă moartea neuronilor (celulele nervoase). Aceste vacuole caracteristice, care dau un aspect de burete țesutului cerebral, au dat numele maladiilor: encefalopatii (boli ale creierului) spongiforme (sponge = burete).

EST afectează sistemul nervos central cu simptome care includ probleme de coordonare și echilibru, tremurături și mișcări necontrolate convulsive. La om, EST provoacă modificări de personalitate și depresie, bolnavii putând să manifeste confuzie, probleme de memorie și insomnie. Odată cu evoluția bolii, se pierd majoritatea funcţiilor mentale, inclusiv capacitatea de a vorbi. Toate formele de EST sunt fatale şi deocamdată nu există nici un tratament.

Imagine colorată a proteinelor
prionice (în portocaliu) de
la un animal infectat cu scrapie

Pentru imagine, multumim R.
Dourmashkin / Wellcome Images

Prionii sunt proteine specifice care se găsesc mai ales în sistemul nervos, unde – în formele normale – pot avea funcţii importante. De exemplu, studiile asupra unor moluşte marine, Aplysia, sugerează că prionii au un rol important în formarea memoriei (Si et al., 2010). Prionii infecţioşi sunt forme anormale (aberante) ale proteinelor prionice care se multiplică în organismul-gazdă obligând proteinele normale de acelaşi tip să adopte structura lor aberantă. Efectul “domino” caracteristic acestui proces face ca un număr mic de prioni aberanţi să modifice un număr mare de prioni normali conducând la declanşarea bolii. Prionii aberanţi formează amiloizi – agregate proteice – în celule, celulele mor şi se formează cavităţi în creier.

Prionii sunt singurul caz cunoscut de proteine patogene (care provoacă boli) cu capacitate de auto-reproducere şi care sunt capabile să provoace boli grave, deşi par să fie doar molecule proteice: spre deosebire de bacterii, virusuri şi alţi agenţi patogeni cunoscuţi, ei nu conţin informaţie codificată în acizi nucleici (ADN sau ARN) despre cum să invadeze şi să se replice în organismul gazdă. Un val de mister înconjoară încă prionii şi modul lor de acţiune: cum se înmulţesc, cum trec de bariera hemato-encefalică şi de bariera dintre specii, cum adică infectează gazde din specii diferite.

În anii 1960 cercetătorii au descoperit că agenţii care provocau EST nu aveau acizi nucleici; Tikvah Alper a sugerat primul că agentul infecţios este o proteină. Această idee a părut eretică pentru că toţi ceilalţi agenţi patogeni cunoscuţi conţin acizi nucleici iar virulenţa şi patogeneza lor sunt determinate genetic.

Portetul
bacteriologului
Robert Koch
(1843-1910)

Pentru imagine,
multumim Wellcome
Library, London

Totuşi, după trei decenii de cercetări, realizate în principal de Stanley Prusiner, care a primit în 1997 premiul Nobel pentru Fiziologie sau Medicină poentru lucrările lui referitoare la prioni şi EST, s-a ajuns la acceptarea unanimă a ipotezei “proteină-singură”w2.

Cu toate acestea, există încă persoane care cred că bolile prionice sunt de fapt provocate de virusuri neconvenţionale şi că proteinele prionice sunt doar componente ale acestor virusuri misterioase. Postulatul lui Koch descrie paşii necesari pentru a dovedi că un anumit agent provoacă o anumită boală; unul dintre aceştia este utilizarea agentului respectiv pentru inducerea bolii într-un organism sănătos. Pentru a dovedi că EST este într-adevăr provocată de proteina-prion, prioni aberanţi, izolaţi şi purificaţi, trebuie folosiţi pentru a transmite boala. Acest lucru nu s-a realizat decît în februarie 2010, adăugând alte dovezi substanţiale ipotezei “proteina-singură” (Wang et al., 2010).

De ce se tem unii oameni de ştiinţă de o epidemie vCJD?

Cel mai periculos tip de prioni este acela care provoacă vCJD – o formă a bolii vacii nebune care a trecut bariera dintre specii şi a infectat oameni (vezi caseta). vCJD a apărut prima oară în Marea Britanie în 1996 şi de atunci a făcut 168 de victime, cu un vârf de 28 de morţi în 2000w3, câteva cazuri au apărut şi în alte ţări, inclusiv în Franţa, Italia, Irlanda, Canada şi Statele Unite. Numărul exact al persoanelor afectate (infectate sau decedate) de această boală pe tot globul nu se cunoaşte şi, deşi există încă îndoieli privind modul de infectare, principala cale de infecţie pare a fi consumul de carne de vită infectată.

 

Marea Britanie 172 (4)
Franța 25 (0)
Irlanda 4 (0)
Italia 2 (1)
SUA

3 (0)

Canada 1 (0)
Arabia Saudită 1 (1)
Japonia 1 (0)
Olanda 3 (0)
Portugalia 2 (0)
Spania 5 (0)

Cele mai multe dintre celelalte boli prionice, inclusiv CJD “normală”, sunt genetice sau au cauze necunoscute şi afectează persoanele vârstnice. Noua variantă de CJD se deosebeşte de CJD prin aceea că afectează tinerii, iar prionii aberanţi se regăsesc nu numai în creier, ci şi în alte ţesuturi ca sângele, amigdalele şi apendicele; aceste date sugerează existenţa unor noi căi de transmitere a bolii către întreaga populaţie şi nu numai către persoanele în vârstă.

De exemplu, prionii pot fi răspândiţi prin transfuzii sanguine. În Marea Britanie, sângele pentru transfuzii este deleucocitat (sunt îndepărtate leucocitele care ar putea adăposti prioni infecţioşi). În multe alte ţări (de ex. Germania) este interzisă recoltarea de sânge pentru transfuzii de la persoanele care au locuit în Marea Britanie.

Boala mai poate fi transmisă şi prin instrumentele chirurgicale: prionii infecţioşi sunt rezistenţi la temperaturile ridicate, iradierea şi tratamentele chimice obişnuite care distrug alţi patogeni cunoscuţi. Estimările privind seriozitatea riscului variază.

Mai mult, s-au găsit prioni în epididimul şi plasma seminală a berbecului (Gatti et al., 2002). Asemenea descoperiri au condus la temeri privind posibila infectare prin donare de spermă ajungându-se chiar, în SUA, la interdicţia donării de spermă de către europeni sau persoane care au locuit în Europa. Cu toate acestea, un studiu realizat de experţi internaţionali estimează că probabilitatea de transmitere a prionilor via spermă este mai mică de 1: 10 000 000 (Mortimer & Barratt, 2006).

Totuşi, contactul tisular – fie el prin spermă, sânge sau intrumente chirurgicale – nu este singura sursă potenţială de transmitere: cei mai mulţi dintre noi consumăm zilnic lapte şi produse lactate.

Sânge
Pentru imagine, multumim
choja / iStockphoto
Spermă
Pentru imagine, multumim UCL
/ Wellcome Images
Instrumente chirurgicale
Pentru imagine, multumim
ImageMediaGroup /
iStockphoto

În 2006, o echipă de cercetători din Elveţia a detectat nivele scăzute de prioni normali în laptele cumpărat din magazine europene (Franscini et al., 2006). Alte studii au demonstrat că prionii aberanţi se pot multiplica în glandele mamare ale oilor infectate cu scrapie (Ligios et al., 2005). Împreună, aceste rezultate sugerează că prionii aberanţi pot fi prezenţi în laptele animalelor bolnave de boli prionice. Cum simptomele bolii prionice apar după câţiva ani de la infectare, prionii aberanţi pot fi prezenţi în laptele care este vândut înainte ca animalele să fie diagnosticate. Cu toate acestea, deşi nu se poate face o estimare clara a riscurilor, laptele este considerat inofensiv până la proba contrarie.

Laptele: sursă potențială de
infecție prionică

Pentru imagine, multumim
DaveAlan / iStockphoto

În concluzie, se pare că vCJD poate fi contractată pe diverse căi, deşi riscul este probabil scăzut. Dar suntem toţi la fel de expuşi? Mai multe studii au demonstrat că vCJD afectează numai persoanele purtătoare de anumite variante (alele) ale unei gene particulare (prnp); alte persoane par să fie rezistente sau nu manifestă simptomele la fel de repedew4. Îngrijorător este faptul că aproximativ 40% din populaţia vest-europeană şi nord-americană este homozigotă pentru aceste alele predispozante. Mai mult, cercetările asupra bolii kuru demonstrează că şi persoanele fără alele predispozante pot fi infectate, singura diferenţa fiind că boala se manifestă mult mai târziu. Aşadar, se pare că toţi suntem susceptibili de a contracta infecţia prionică.

Din cauza multitudinii de căi de transmitere posibile şi incertitudinii privind importanţa fiecăreia, studiile de prognoză prevăd de la câteva sute până la mai mult de zece milioane de morţi de vCJD în Marea Britanie. Chiar dacă în acest moment, în Marea Britanie, epidemia de vCJD pare să fie în scădere, motivul poate să fie că multe persoane infectate nu manifestă, încă, simptome. Nimeni nu ştie sigur. Cercetările în curs vor elucida şi cât de periculoase sunt bolile prionice pentru sănătatea publică.

 

ESB (boala vacii nebune)

SB a intrat în atenţia cercetătorilor în 1986, atunci când au fost descoperite, în Marea Britanie, primele cazuri ale unei noi maladii neurologice la vite. Cauza depistată a fost folosirea de produse de origine bovină pentru hrana vitelor. În cursul epidemiei de ESB care a urmat, s-au înregistrat 181 376 de cazuri în Marea Britanie până în noiembrie 2002 şi milioane de vite au fost sacrificate pentru a opri epidemia. Primul caz în afara Angliei a apărut în 1989 şi de atunci s-au înregistrat sute de alte cazuri în diferite ţări, inclusiv în majoritatea ţărilor europene, în SUA, Canada, Japonia şi Israel. Oricum, folosirea produselor de origine bovină pentru hrana vitelor a fost interzisă în Marea Britanie în 1988 şi s-au instituit proceduri stricte de monitorizare a ESB. În Marea Britanie, numărul cazurilor de ESB a atins un punct culminant în 1992 (37 280 de cazuri) şi a scăzut drastic de atunci încoace (12 cazuri în 2009). În alte ţări, numărul de cazuri a atins punctul culminant câţiva ani mai târziu (2001-2003) şi a scăzut la fel de drastic de atunciw5.


References

  • Franscini N et al. (2006) Prion protein in milk. PLoS ONE 1: e71. doi: 10.1371/journal.pone.0000071
  • All PLos ONE articles are freely available online.
  • Gatti JL et al. (2002) Prion protein is secreted in soluble forms in the epididymal fluid and proteolytically processed and transported in seminal plasma. Biology of Reproduction 67: 393-400. doi: 10.1095/biolreprod67.2.393
  • Ligios C et al. (2005) PrPSc in mammary glands of sheep affected by scrapie and mastitis Nature Medicine 11: 1137–1138. doi: 10.1038/nm1105-1137
  • Mortimer D, Barratt CLR (2006) Is there a real risk of transmitting variant Creutzfeldt–Jakob disease by donor sperm insemination? Reproductive BioMedicine Online 13: 778–790
  • To view articles in Reproductive BioMedicine Online, it is necessary to register, but registration is free. See: http://www.rbmojournal.com/
  • Si K et al. (2010) Aplysia CPEB can form prion-like multimers in sensory neurons that contribute to long-term facilitation. Cell 140: 421-435. doi: 10.1016/j.cell.2010.01.008
  • Wang F et al. (2010) Generating a prion with bacterially expressed recombinant prion protein. Science 327: 1132-1135. doi: 10.1126/science.1183748

Web References

  • w1 – Informaţii despre boala kuru sunt disponibile pe website-ul US National Institute of Neurological Disorders and Stroke: www.ninds.nih.gov/disorders/kuru
    • În 1976, Carleton Gajdusek a primit Premiul Nobel pentru Fiziologie sau Medicină pentru lucrările asupra bolii kuru. Informaţii suplimentare sunt disponibile în comunicatele de presă, autobiografia, discursul la decernarea premiului şi alte materiale pe website-ul Nobel Prize. Vezi: http://nobelprize.org/nobel_prizes/medicine/laureates/1976
  • w2 – Pentru a afla mai multe despre lucrările lui Stanley Prusiner, vezi comunicatele de presă, autobiografia şi alte materiale pe website-ul Nobel Prize: http://nobelprize.org/nobel_prizes/medicine/laureates/1997
  • w3 – Statistici despre cazurile raportate de ESB şi decese din cauza vCJD sunt disponibile pe website-ul European Centre for Disease Prevention and Control: (www.ecdc.europa.eu) sau direct prin: http://tinyurl.com/yjbx8tn
  • w4 – Pentru a afla mai multe despre predispoziţia genetică pentru bolile prionice, vezi website-ul Unităţii Prion a UK’s Medical Research Council (www.prion.ucl.ac.uk) sau direct prin: http://tinyurl.com/yaqau4a
  • w5 – Statistici despre ESB şi alte maladii ale animalelor sunt disponibile pe website-ul World Organisation for Animal Health: www.oie.int

Resources

  • Mai multe informații despre prioni sunt disponibile pe website-ul US Centers for Disease Control and Prevention: www.cdc.gov/ncidod/dvrd/prions
  • Pentru a afla mai multe despre ESB, vezi website-ul World Health Organization: www.who.int/zoonoses/diseases/bse/en
  • Lucrări ştiinţifice care pot fi interesante:
    • Aguzzi A, O’Connor T (2010) Protein aggregation diseases: pathogenicity and therapeutic perspectives. Nature Reviews Drug Discovery 9: 237-248. doi: 10.1038/nrd3050
    • Collinge, Clarke AR (2007) A general model of prion strains and their pathogenicity. Science 318: 930-936. doi: 10.1126/science.1138718
    • Di Guardo G, Marruchella G (2010) Prions and neuronal death. Cell Death and Disease 1: e6. doi: 10.1038/cddis.2009.9
    • Welberg L (2010) Prions: a protective role for prions. Nature Reviews Neuroscience 11: 151. doi: 10.1038/nrn2812
  • Postulatele lui Koch au fost publicate spre sfârşitul secolului 19 de către Robert Koch. Pentru comentarii mai recente asupra postulatelor şi validităţii lor, vezi:
    • Evans AS (1976) Causation and disease: the Henle-Koch postulates revisited. The Yale Journal of Biology and Medicine 49: 175-195. The article can be downloaded free of charge from PubMed Central (www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc) or via the direct link: http://tinyurl.com/y9t2pd8

Review

Mulţi oameni au auzit despre vCJD sau boala vacii nebune dar ştiu prea puţin despre agentul provocator şi despre boala în sine. Acest articol explică boala şi citează cercetări recente asupra agentului provocator, prionul. Datele vor fi utile pentru subiectul boli infecţioase în programele ştiinţifice şi pentru cunoştinţe generale la alte materii. Legăturile către colecţiile de date privind ESB pot fi folosite la orele de matematică pentru a învăţa cum se construiesc grafice relevante din serii de date. Articolul însuşi se pretează la discuţii despre siguranţa alimentaţiei, efectul izbucnirii bolii asupra fermierilor britanici ca şi la lucrări de verificare şi aprofundare a cunoştinţelor. Câteva idei pentru verificarea cunoştinţelor:

  1. De câţi ani sunt studiaţi prionii?
    • 10 ani
    • 25 ani
    • 30 ani
    • 40 ani
  2. Cine a primit Premiul Nobel pentru cercetări asupra prionilor?
  3. Ce este un prion?
  4. Descrieți efectele encefalopatiilor spongiforme.
  5. În ce țesuturi au fost găsiți prioni?
  6. Cum se împrăștie prionii?

Idei pentru aprofundarea cunoștințelor:

Studiați izbucnirea ESB în Marea Britanie la sfârșitul anilor 1980 și descrieți măsurile care s-au luat pentru limitarea epidemiei.
Enunțați postulatele lui Koch. Explicați de ce, până de curând, prionii nu s-au încadrat în această ipoteză.


Shelley Goodman, Marea Britanie




License

CC-BY-NC-ND