Dagli organismi modello ai progressi della medicina Understand article

Tradotto da Monica Menesini. Il fungo usato per la fermentazione della birra è diventato un organsimo usato in tutto il mondo per far avanzare la ricerca sul cancro.

Il cancro colpisce milioni di persone in tutto il mondo ogni anno. Tuttavia, grazie all’avanzamento della ricerca sul cancro e sulla biologia cellulare, i trattamenti e le percentuali di sopravvivenza stanno continuamente migliorando. Sarà un sorpresa, ma il lievitoSchizosaccharomyces pombe è uno strumento importante per i ricercatori. Questo organismo modello ben studiato (vedi riquadro) ha permesso entusiasmanti scoperte che hanno vinto il premio Nobel e per più di 50 anni ha fornito informazioni su come le cellule normali e quelle cancerose crescono e si moltiplicano.

Il cancro è l’equivalente umano di un’erbaccia – cellule anormali indesiderate crescono senza controllo e nel posto sbagliato. Spesso si tratta del risultato di una serie di cambiamenti nel DNA di una cellula, cioè di mutazioni, che si accumulano nel tempo. Queste mutazioni fanno crescere le cellule molto rapidamente e le fanno moltiplicare frequentemente, producendo tumori che invadono tessuti e organi circostanti e possono provocare danni. Per comprendere come queste mutazioni causano il cancro, è prima di tutto importante capire come le cellule lavorano in condizioni normali.

Purtroppo, le cellule umane non sono ideali per le ricerche sul ciclo cellulare. Il genoma umano contiene circa 20.000 geni, molti dei quali hanno più di una funzione. Inoltre, le cellule e il DNA umano possono essere difficili da manipolare in laboratorio, rendendo complicato lo studio della funzione di un particolare gene. Il lievito S. pombe ha fornito una soluzione. Questo organismo unicellulare è lungo 11 μm, largo 4 μm ed ha solo 5000 geni.

S. pombe è stato descritto per la prima volta nel 1893 dallo scienziato tedesco Paul Lindner, che lo scoprì in una birra al miglio est-africana. Da questo deriva il suo nome, dato che la parola Swahili per birra è pombe. I ricercatori cominciarono a studiare la genetica ed il ciclo cellulare di S. pombe negli anni ’50. E’ ideale per la ricerca per molte ragioni . È facile da far crescere, non è patogeno, le cellule sono abbastanza grandi da poter essere facilmente osservate al microscopio, contiene solo 3 cromosomi e si divide ogni 2-4 ore (vedi riquadro).

Uno dei punti di forza di S. pombe come organismo modello è la facilità con cui il suo genoma può essere manipolato – geni specifici possono essere rimossi o si può aggiungere DNA addizionale.

Gli scienziati possono far crescere queste cellule geneticamente modificate e il fenotipo risultante (le caratteristiche osservabili dell’organismo) rende possibile capire la funzione del gene alterato. Le cellule di S. pombe sono inoltre aploidi, posseggono cioè solo una copia di ogni gene. Questo rende ancora più semplice studiare la funzione del gene. In una cellula diploide (dove sono presenti due copie di ciascun gene), bisogna assicurarsi che entrambe le copie siano mutate per avere un fenotipo che sia significativo. Avere una sola copia di un gene, comeS. pombe, rende più semplice l’intero processo.

Inoltre, S. pombe ha un ciclo cellulare ben caratterizzato e la sua forma a bastoncello è particolarmente adatta per studi sulla crescita e divisione cellulare. La cellula mantiene la sua forma bastoncellare e si allunga alle estremità fino a raggiungere una precisa lunghezza. Il DNA si duplica e una copia del genoma si muove verso le due estremità della cellula, quindi si forma un setto (che si può colorare con un colorante fluorescente) al centro della cellula e questa si divide (fig.1). Questo ciclo si ripete (una cellula cresce e poi si divide in due) finché le condizioni sono quelle adatte per la crescita (ad esempio abbondanza di nutrienti).

Negli anni ’70 Paul Nurse e i suoi colleghi isolarono e caratterizzarono mutanti del ciclo cellulare di S. pombe, e questo lavoro portò poi al Premio Nobel nel 2001. Inizialmente i ricercatori cercarono alterazioni genetiche che causassero la morte delle cellule o cellule anormalmente lunghe che non riuscivano a dividersi (Nurse et al., 1976). La figura 2 mostra cellule anormalmente lunghe che non riescono a dividersi per l’inibizione di un gene chiamato cdc (cell-division cycle).

I vantaggi degli organismi modello diventano chiari quando la ricerca contribuisce alla comprensione di processi che avvengono nell’uomo. Molti dei geni di S. pombe che regolano la riparazione del DNA, i controlli ai checkpoint ed il ciclo cellulare hanno omologhi (equivalenti) nelle cellule umane. Per esempio, dopo aver identificato il gene cdc2 in S. pombe, Nurse e colleghi identificarono il gene corrispondente, cdk1 (cyclin dependent kinase 1) nell’uomo (Lee & Nurse, 1987). Questo gene nell’uomo codifica per una proteina che inizia e regola la divisione cellulare. Mutazioni di questo gene possono attivare una divisione cellulare non prevista e la duplicazione o delezione di sezioni cromosomiche, che possono portare all’insorgenza del cancro. Oggi si studia il possibile uso dell’inibizione selettiva di CDK per il trattamento del cancro. Le opportunità vanno oltre rispetto alla cura del cancro – infatti, omologhi di almeno 50 geni di S. pombe sono implicati in diverse malattie umane come la fibrosi cistica, la sordità ereditaria e il diabete di tipo 2.

S. pombe è così essenziale per la ricerca che, nel 2002, è stato il sesto organismo eucariote ad avere il genoma sequenziato e pubblicato. Questo ha consentito lo sviluppo di ulteriori strumenti per studiare S. pombe.Per esempio, è stata creata una libreria di 3308 ceppi di S. pombe, gnuno dei quali manca di uno dei geni non essenziali. Inoltre, tutte le proteine di S. pombe sono state marcate con la green fluorescent protein (che emette una luce verde in risposta ai raggi ultravioletti), consentendo la loro esatta localizzazione nella cellula se osservata attraverso un microscopio a fluorescenza. Questi strumenti renderanno S. pombe un organismo modello ancora più utile per studiare la funzione dei geni (Yanagida, 2002).

Non comprendiamo ancora completamente come avviene il controllo di processi come la crescita e la divisione cellulare, ed in particolare sono poco chiari i controlli globali della crescita cellulare. Questo semplice organismo unicellulare ci può insegnare molto sui processi che sono alla base del nostro corretto sviluppo e sullo sviluppo di malattie come il cancro.

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