Esaminando le cause della schizofrenia Understand article

Tradotto da Elena Mancini. Laurence Reed e Jackie de Belleroche trattano la schizofrenia e come la genomica funzionale potrebbe essere d’aiuto nell’identificarne le cause.

Vivere la schizofrenia

私

“Non pensi che le lettere Giapponesi, i caratteri Han (kanji), siano la cosa più straordinaria al mondo? Puoi semplicemente scrivere il simbolo 私, che significa “Io”, e questo può trasmettere informazioni agli altri. Gli può dire dove sei stato e che cosa pensi; alcuni kanji, quelli più efficaci, possono dire alle persone che cosa pensare e che cosa fare.

Cominciai ad accorgermene a scuola: notai che alcuni kanji erano molto più belli e molto più potenti di altri. Staccai i poster dalle pareti dalla mia camera e pitturai i miei kanji preferiti sul muro, quelli buoni, non quelli che mi facevano paura. Mia madre si arrabbiò per quello che avevo fatto, litigammo molto per questo motivo, e lei provò a coprirli con la pittura.

Non potevo tornare a casa, mia madre aveva cancellato i kanji buoni, ovunque guardassi c’erano kanji cattivi, cominciai persino a sentirli. Dormii ovunque potessi, doveva essere all’aperto, nei posti chiusi mi sentivo intrappolato. Persi molto peso e mi sentivo molto debole. Sei mesi più tardi fui raccattato dalla polizia e accompagnato in clinica…”

Introduzione alla schizofrenia

La schizofrenia colpisce 1 persona ogni 100 ed è riconosciuta su scala mondiale. In quest’articolo discuteremo di che cos’è la schizofrenia e quali sono le sue potenziali cause, introdurremo poi alcune delle nostre recenti ricerche mirate ad esaminare come l’interazione tra effetti genetici e ambientali possono portare all’insorgenza di questa condizione devastante.

L’introduzione migliore alla schizofrenia è ascoltare quello che, di fatto, una persona affetta da schizofrenia dice, e questo è il tipo d’introduzione che abbiamo cercato di dare. Il resoconto precedente di AB é fittizio, ma si basa su una storia vera. Ogni persona affetta da schizofrenia ha una storia diversa, ma ci sono alcune caratteristiche comuni e importanti, come mostrato dalla storia raccontata.

La caratteristica più singolare della schizofrenia è la psicosi, ovvero le illusioni e le allucinazioni. Come molte altre parole utilizzate per descrivere i disordini mentali, questi termini sono spesso utilizzati in maniera approssimativa, sebbene abbiano un significato preciso. Si ha un’illusione quando si crede a delle idee strampalate per ragioni che non giustificano quella convinzione. Un’allucinazione è vivere una sensazione senza che ci sia una causa fisica esterna che la generi. Per esempio, nelle psicosi, queste allucinazioni si manifestano molto spesso sotto forma di “voci”, che possono dire alla persona che cosa fare, o che possono parlare della persona stessa, commentandone le azioni.

Queste caratteristiche tendono ad apparire durante l’adolescenza e tendono a essere “paranoidi”, che significa semplicemente che le esperienze che la persona vive toccano in qualche modo la persona stessa, come se fosse speciale. Nel caso di AB, egli vive il tentativo di sua madre di cancellare i kanji come una minaccia per se stesso, e per questo sente di doversi allontanare da casa.

Sebbene questi sintomi (noti come sintomi positivi) siano singolari, sono molto spesso accompagnati da sintomi negativi: apatia, incapacità di relazionarsi con gli altri e incapacità di badare a se stessi. Nel caso di AB, egli lascia la scuola, scappa da casa e vaga per le strade, incapace di badare a se stesso. I sintomi negativi tendono a manifestarsi in maniera lenta e graduale, persistendo per tutta la vita del paziente. Mentre le cure mediche attuali funzionano abbastanza bene con i sintomi positivi, quelli negativi sono più difficili da curare.

Possibili cause della schizofrenia

Più cose capiamo di una malattia, meglio possiamo diagnosticarla curandola in maniera efficace. E’ soprattutto importante capire che cosa provoca la malattia, o cosa contribuisce alla sua insorgenza. Quanto sappiamo delle cause della schizofrenia?

La figura 1 (sotto) mostra la maggior parte dei fattori noti per influenzare il comportamento di un individuo, che sia o no affetto da disordini mentali. Questi fattori sono raffigurati in ordine gerarchico, o come una scala, e partono dalle caratteristiche intrinseche del singolo, passando per quei fattori comuni a molti individui.

Alla base di questa raffigurazione gerarchica ci sono i geni che l’individuo eredita dai propri genitori. Questi geni codificano per l’mRNA che a sua volta codifica per le proteine che a loro volta costituiscono le cellule, comprese quelle che formano le reti di cellule nervose nel nostro cervello. Da queste reti di cellule originano i nostri pensieri e le nostre sensazioni e quindi il nostro comportamento. L’aspetto più importante è che questa raffigurazione gerarchica non funziona solo in una direzione: l’ambiente esterno può influenzare il nostro comportamento, i nostri pensieri e sensazioni, generando cambiamenti nel cervello stesso: ecco perché le frecce puntano in entrambe le direzioni, e non è sempre possibile individuare i fattori fondamentali senza studiare la malattia con attenzione.

Ci sono diversi indizi sulle possibili cause della schizofrenia. La familiarità della patologia suggerisce una causa genetica. Tuttavia sembra insorgere spesso in condizioni di sovraffollamento, indicando come anche l’ambiente giochi un suo ruolo. Alcune droghe come le anfetamine provocano psicosi. Tutti questi elementi possono interagire attraverso complicati meccanismi e provocare la schizofrenia, come abbiamo cercato di raffigurare nella Figura 1.

Prove di una componente genetica

Uno dei modi più semplici per capire come i nostri geni contribuiscono a un qualsiasi tipo di malattia è studiare come questa si manifesta nei gemelli omozigoti. Se una malattia è esclusivamente di natura genetica e uno dei due gemelli la manifesta, anche l’altro gemello svilupperà la stessa malattia. Questo fenomeno si chiama concordanza del 100%. Se la percentuale di concordanza è inferiore al 100% (cioè l’altro gemello non necessariamente sviluppa la malattia), allora anche altri fattori devono essere coinvolti nell’insorgenza della malattia. Studi sulla schizofrenia effettuati nei gemelli riportano come su scala mondiale la percentuale di concordanza nei gemelli omozigoti sia pari a 45-65%, evidenziando un ruolo di entrambi i fattori, genetici e non-genetici (ambientali). Svelare quali siano i fattori genetici e ambientali non è tuttavia facile. Inoltre, l’analisi approfondita del DNA suggerisce che non ci sia uno specifico gene coinvolto nella schizofrenia; piuttosto, molti geni sembrano essere associati alla malattia e il loro effetto potrebbe essere indipendente o cumulativo.

Interazioni genetiche e ambientali

Un modo per studiare l’interazione tra effetti genetici e ambientali è quello di analizzare quali geni sono attivi (espressi) nelle regioni del cervello coinvolte nella schizofrenia. Quali tra i nostri geni vengano espressi dipende naturalmente da quelli codificati dal nostro DNA, ma anche dai fattori ambientali. Per esempio, nei fumatori i geni che codificano per enzimi coinvolti nel metabolismo del fumo di tabacco hanno un’attività (espressione) maggiore rispetto a quelli dei non fumatori. Nel nostro caso, abbiamo voluto capire se l’espressione genica tra persone affette da schizofrenia e non fosse diversa.

Possiamo stabilire il livello di espressione di un gene misurandone la quantità di mRNA e di proteina prodotte. Se un gene è più (o meno) espresso in persone affette da schizofrenia rispetto a persone normali, allora quel gene potrebbe essere coinvolto nella schizofrenia (sia come causa o come conseguenza della malattia).

Esaminare l’espressione genica permette di studiare l’azione combinata sia delle cause genetiche (codificate dal DNA), che di quelle ambientali (che possono influenzare i livelli di espressione di alcuni geni). Grazie alla recente innovazione tecnologica è ora possibile utilizzare i microarrays, che permettono di analizzare contemporaneamente i trascritti di oltre 30.000 geni provenienti da un singolo individuo (per svolgere come attività in classe una simulazione di un microarray, vedere Koutsos et al., 2009).

Ovviamente i geni espressi variano da tessuto a tessuto, per questo motivo tessuti diversi sono diversi tra di loro. Come facciamo quindi a sapere qual è la regione del cervello in cui studiare l’espressione genica? Precedenti analisi del cervello, come l’imaging ed esami post mortem hanno permesso di individuare le principali aree del cervello colpite dalla schizofrenia, ad esempio confrontando immagini del cervello di persone schizofreniche con quelle di persone normali. Una di queste aree chiave è la corteccia frontale, responsabile delle azioni complesse; danni a carico di quest’area provocano perdita di motivazione, simile ai sintomi negativi della schizofrenia.

Basandoci su queste analisi, quindi, abbiamo misurato le variazioni nell’espressione genica della corteccia pre-frontale (che appartiene alla corteccia frontale), utilizzando campioni post-mortem ottenuti dal cervello di 28 pazienti affetti da schizofrenia (gruppo test) e 23 persone sane (gruppo di controllo). I campioni sono stati raccolti in Inghilterra da pazienti dello stesso sesso ed età. Abbiamo inoltre confrontato i nostri risultati con quelli depositati in un database americano e ottenuti da un esperimento simile al nostro (Glatt et al., 2005).

Abbiamo identificato 49 geni ognuno dei quali è diversamente espresso tra il gruppo test e quello di controllo; questa differenza è simile a quelle riscontrate in precedenti studi effettuati in Inghilterra e negli Stati Uniti (Maycox et al., 2009). Tra questi 49 geni, 33 erano espressi ad un livello inferiore (meno attivi), nei pazienti affetti da schizofrenia rispetto a quelli sani e 16 erano più espressi (più attivi). Abbiamo anche analizzato se alcuni potenziali fattori di disturbo come utilizzo di droghe o il consumo di alcol, il fumo o i trattamenti farmacologici , influenzassero l’espressione di questi geni, ma non abbiamo trovato nessuna correlazione.

Quali circuiti funzionali vengono colpiti?

Quando abbiamo analizzato la funzione dei 49 geni espressi in modo diverso nelle persone sane e quelle malate di schizofrenia, abbiamo visto che questi geni erano coinvolti in circuiti biochimici responsabili di funzioni specifiche nel cervello: trasmissioni neuro-sinaptiche, trasduzione di segnali, dinamiche cito-scheletriche (vedi Figura 2, sotto) e sviluppo neuronale.

Per capire meglio dobbiamo guardare più da vicino le cellule del cervello: i neuroni. Un tipico neurone è formato da un corpo cellulare, che contiene il nucleo, numerose diramazioni del corpo cellulare, chiamate dendriti e una singola estensione chiamata assone che può raggiungere fino a un metro di lunghezza (vedi Figura 3, destra).

I neuroni sono collegati tra loro attraverso le sinapsi, permettendo agli impulsi nervosi di viaggiare da un neurone al successivo: questo processo è noto come trasmissione sinaptica e può essere attivato dal rilascio nella sinapsi di un composto chimico specializzato, il neurotrasmettitore. I neurotrasmettitori rilasciati da un neurone interagiscono con i recettori presenti sia sulle spine dendritiche (protuberanze presenti sui dendriti) o sul corpo cellulare del neurone successivo. In questo secondo neurone, il segnale chimico viene convertito in un segnale elettrico attraverso un processo noto come trasduzione del segnale. Tuttavia, la struttura dei nostri neuroni non è statica ma cambia a seconda dei segnali che riceviamo, cioè le nostre esperienze. In particolare, la struttura sinaptica può essere modificata dai segnali che riceve – così ad esempio si formano i ricordi, si acquisiscono delle abilità e si integrano le esperienze. Questi cambiamenti riflettono le dinamiche cito-scheletriche della cellula e contribuiscono al processo generalmente conosciuto come plasticità sinaptica.

I 49 geni espressi in maniera diversa nelle persone affette da schizofrenia sono quindi coinvolti in essenziali processi cerebrali che determinano in che modo le cellule del cervello rispondono a segnali esterni e ad impulsi nervosi che riguardano altre aree del cervello; queste risposte includono un cambiamento nella densità di spine dendritiche al livello della sinapsi, come dimostrato dalla diminuzione della densità sinaptica osservata a livello microscopico nei campioni di cervello collezionati post-mortem da persone schizofreniche. Questi cambiamenti a livello sinaptico sono noti per avere un ruolo chiave nei cambiamenti adattativi che avvengono durante l’apprendimento e lo sviluppo, cambiamenti noti come plasticità sinaptica.

La diversa espressione genica che abbiamo riscontrato nei pazienti schizofrenici suggerisce che la schizofrenia distrugge la plasticità sinaptica della corteccia pre-frontale, probabilmente alterando l’apprendimento e l’interazione sociale – caratteristiche che, in effetti, sono associate alla schizofrenia. I nostri risultati quindi suggeriscono che la schizofrenia può insorgere attraverso l’effetto cumulativo di più fattori (genetici e ambientali) colpendo questi circuiti funzionali.

Implicazioni per i pazienti

Attraverso questo studio, e studi simili a questo, speriamo di comprendere i cambiamenti che avvengono a livello molecolare nelle persone schizofreniche. Alcuni di questi cambiamenti molecolari possono essere ricorrenti in pazienti schizofrenici, mentre altri possono corrispondere a precise caratteristiche, come le alterazioni cognitive che spesso comportano problemi di concentrazione e apprendimento nelle persone affette da schizofrenia. Fondamentalmente, questa conoscenza ci fornirà indicazioni sui processi che avvengono durante l’insorgenza della schizofrenia. Se riuscissimo a comprendere meglio tali processi, potremmo utilizzare questa conoscenza per diagnosticare la malattia e migliorare i trattamenti per i pazienti schizofrenici, o per particolari gruppi di pazienti. Nell’insieme, questi studi sono come i ‘tasselli di un puzzle’ che ci permetteranno di mettere insieme un’immagine più chiara di come fattori genetici e ambientali contribuiscano all’insorgere della schizofrenia.

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