Εμπνευσμένα από τη φύση: μοντέρνα φάρμακα Understand article

Μεταφρασμένο από την Κυριακή Ηλιάδου. Πολλές ενώσεις που προέρχονται από τη φύση είναι χρήσιμες στη ιατρική- αλλά η απομόνωσή  τους από φυσικές πηγές μπορεί να…

Ο πρώτος ασθενής, στον οποίο χορηγήθηκε πενικιλίνη, πέθανε ένα μήνα αργότερα. Τα λίγα γραμμάρια αυτού του αντιβιοτικού που ήταν διαθέσιμα στις αρχές του 1941 δεν ήταν αρκετά για να σώσουν τη ζωή του Albert Alexander, ενός άγγλου αστυνομικού που ήταν αρκετά άτυχος για να αποκτήσει μια οξεία μόλυνση από μια γρατζουνιά στο πρόσωπό του. Παρόλο που τα ούρα του Alexander υπέστησαν κατεργασία για να ανακτηθεί μερική από τη χρησιμοποιημένη πενικιλίνη, αυτό δεν απέδωσε αρκετά. Ύστερα από μερικές ελπιδοφόρες ημέρες, ο Δρ Howard Florey και η ομάδα του αναγκάστηκαν να παραδεχτούν ένα αδιαμφισβήτητο γεγονός: τα φάρμακα δεν είναι πραγματικά χρήσιμα, εκτός αν υπάρχει επαρκής πoσότητα.

Ευτυχώς, ο τεράστιος όγκος επιστημονικής έρευνας που διεξήχθη κατά τη διάρκεια του Δεύτερου Παγκοσμίου Πολέμου διόρθωσε γρήγορα την κατάσταση αυτή και μέχρι το 1943, αναπτύχθηκε μια αποτελεσματική μέθοδος καλλιέργειας μεγάλων ποσοτήτων του μύκητα Penicillium και εκχύλισης της πολύτιμης πενικιλίνης.

Όμως, η ανάπτυξη φαρμάκων δεν λειτουργεί  πάντα κατά αυτό τον τρόπο. Υπάρχουν πολλά δυνητικά χρήσιμα φυσικά προϊόντα τα οποία, ακόμα και σήμερα, μπορούν να ληφθούν μόνο σε ελάχιστες ποσότητες από  τις φυσικές τους πηγές. Φυτά, μύκητες και θαλάσσιοι οργανισμοί είναι οι ιδιαιτέρως υποσχόμενες πηγές: μη μπορώντας να διαφύγουν των θηρευτών τους, πολλά από αυτά ειδικεύονται στη χημική άμυνα και αυτό μπορεί να αξιοποιηθεί προς όφελός μας. Ένα παράδειγμα είναι η βρυοστατίνη, η οποία παράγεται από τα Bugula neritina, ένα είδος μικροσκοπικών θαλάσσιων ασπόνδυλων που ονομάζεται βρυόζωα. Η βρυοστατίνη θα μπορούσε να αποτελέσει μια αποτελεσματική θεραπεία για τον καρκίνο του οισοφάγου- αν δεν ήταν το γεγονός ότι για την παραγωγή μερικών γραμμαρίων της καθαρής ουσίας, απαιτούνται πολλοί τόνοι του ζώου.

Φυσικές ενώσεις και μοντέρνα φάρμακα

Οι άνθρωποι έχουν χρησιμοποιήσει φυσικά προϊόντα για φαρμακευτικούς σκοπούς από τα αρχαία χρόνια, και περίπου τα τέσσερα πέμπτα του σημερινού παγκόσμιου πληθυσμού εξακολουθούν να το κάνουν και σήμερα. Αν και αυτά τα προϊόντα χρησιμοποιούνται παραδοσιακά με τη μορφή φαρμακευτικών φυτών ή μυκήτων, βελτιωμένες εκδόσεις αυτών των φαρμάκων έχουν γίνει πιο πρόσφατα διαθέσιμα με απομόνωση των δραστικών συστατικών από το φυτό ή το μύκητα.  Από το 1804, που απομονώθηκε  το πρώτο φυσικό προϊόν (μορφίνη από την οπιούχο παπαρούνα , Papaver somniferum), η χρήση των καθαρών ενώσεων αντί για μη επεξεργασμένα παρασκευάσματα από φυτά ή μύκητες, σύντομα εξαπλώθηκε σε όλο τον Δυτικό κόσμο.

Η εφαρμογή της επιστημονικής γνώσης και μεθόδων έχει όντως αυξήσει δραματικά τον αριθμό φαρμάκων φυσικής προέλευσης που είναι πλέον στη διάθεσή μας. Από το 1990, το 80% περίπου των φαρμάκων που έχουν εγκριθεί στις ΗΠΑ ή ήταν φυσικά προϊόντα ή ήταν εμπνευσμένα από αυτά (βλέπε Li & Vederas, 2009). Υπάρχουν εκατοντάδες παραδείγματα: αντιβιοτικά όπως η πενικιλίνη ή η ερυθρομυκίνη, αντικαρκινικά φάρμακα όπως η τραβεκτεδίνη και η βινβλαστίνη, ανοσοκατασταλτικά όπως η κυκλοσπορίνη και η ραπαμυκίνη που διευκολύνουν τη διαδικασία μεταμόσχευσης οργάνων, αναλγητικά όπως η μορφίνη και η κωδεΐνη , και ανθελονοσιακά όπως η κινίνη και αρτεμισινίνη .

Αυτά τα νέα φάρμακα έχουν γίνει διαθέσιμα μέσω δύο κύριων οδών: κλινικές μελέτες που έχουν αποδείξει την αποτελεσματικότητα ορισμένων παραδοσιακών θεραπειών (για παράδειγμα, βλέπε Watt & Hayes, 2013); και η ανακάλυψη προηγουμένως άγνωστων, ιατρικά χρήσιμων φυσικών ουσιών. Συνολικά, έχουν συμβάλει στην επιτυχία της σύγχρονης ιατρικής στην επέκταση του προσδόκιμου ζωής μας από περίπου 50 χρόνια στις αρχές του 20ου αιώνα στα σχεδόν 80 χρόνια που είναι σήμερα.

Ανάμεσα σε όλες τις επιστήμες, η χημεία ξεχωρίζει για την κύρια συμβολή της σε αυτό το επίτευγμα. Η χημική σύνθεση κατέστησε δυνατή την παρασκευή πολλών φαρμάκων φυσικής προέλευσης στην  απαιτούμενη δοσολογία για θεραπευτική χρήση, παρά την συχνά πολύ περιορισμένη ποσότητα από τις αρχικές τους πηγές. Μια τέτοια περίπτωση είναι της γκαλανταμίνης, μίας ένωσης που παράγεται από ένα σπάνιο λουλούδι από τα βουνά του Καυκάσου που αποδεικνύεται ότι είναι μία από τις λίγες ουσίες ικανές να επιβραδύνουν τα συμπτώματα της νόσου του Alzheimer. Αυτό το φυσικό προϊόν, παρά την πολύπλοκη δομή του, παράγεται πλέον συνθετικά στο εμπόριο από απλές χημικές ουσίες – μια μέθοδος που είναι πολύ πιο προσιτή από την εκχύλισή του από το ίδιο το λουλούδι Galanthus caucasicus.

Επιπρόσθετα, ημι-συνθετικές διαδικασίες- όπου συνδυάζονται εκχυλίσματα από φυσικές πηγές και χημική σύνθεση- είναι τώρα πολύ συνηθισμένες στην ανάπτυξη νέων φαρμάκων. Ένα παράδειγμα είναι η Ταξόλη που χρησιμοποιείται για τη θεραπεία ασθενών με καρκίνους στις ωοθήκες, στο στήθος και τους πνεύμονες και απομονώθηκε αρχικά από το φλοιό του δέντρου πουρνάρι Ειρηνικού (Taxus brevifolia). Όμως, η κλινική χρήση αυτής της πηγής και μόνο θα οδηγούσε στην εξαφάνιση του δέντρου. Ως μέρος της ημισυνθετικής ανάπτυξης φαρμάκων, τα φυσικά προϊόντα κατηγοριοποιούνται σε οικογένειες με βάση την χημική τους δομή, με τα μέλη της ίδιας οικογένειας να εμφανίζουν συχνά πολλές ομοιότητες.

Αυτή η διαδικασία έδειξε ότι η ένωση από το πουρνάρι Ειρηνικού (Pacific yew) είχε παρόμοια δομή με μια πολύ πιο προσιτή αρχική ουσία :  τη 10 -δεσακετυλβακατίνη III , που βρίσκεται στα φύλλα του Ευρωπαϊκού τάξου (Taxus baccata). Για τη μετατροπή της 10 – δεσακετυλβακατίνης ΙΙΙ σε Ταξόλη αναπτύχθηκε ένα μονοπάτι  με μόλις τρεις απλές χημικές αντιδράσεις , προσφέροντας μια προσιτή και περιβαλλοντικά βιώσιμη πηγή του φαρμάκου ( βλέπε πλαίσιο κατωτέρω)^w1.

Πηγαίνοντας ένα βήμα παραπέρα, πλέον χρησιμοποιούμε συχνά φυσικά προϊόντα, όχι ως ενώσεις που πρέπει να συντεθούν ή να χρησιμοποιηθούν οι ίδιες, αλλά ως μοριακά μοντέλα για πιθανά νέα φάρμακα. Με αυτή τη στρατηγική, έχει παραχθεί μία ποικιλία συνθετικών ενώσεων, ή αναλόγων, με χημικές δομές που είναι παρόμοιες με την αρχική ένωση, αλλά πιο εύκολο να συντεθούν. Στη συνέχεια διερευνάται η αποτελεσματικότητα του καθενός, προκειμένου  να εντοπιστούν ενώσεις που είναι αρκετά απλό να συντεθούν σε βιομηχανικό επίπεδο, και οι οποίες να διατηρούν επίσης τις φαρμακευτικές ιδιότητες της φυσικής ουσίας (δείτε κουτί παρακάτω). Αυτό γίνεται στην περίπτωση της βρυοστατίνης, και είναι πολύ πιθανό ότι ένα από αυτά τα ανάλογα θα σχηματίσει το βιολογικά δραστικό τμήμα ενός φαρμάκου στο εγγύς μέλλον .

 Η ημι-συνθετική παρασκευή της Tαξόλης

Η εκχύλιση της Ταξόλης (paclitaxel, εικόνα 1 ) από το φλοιό του Ειρηνικού τάξου αποδίδει μικρές ποσότητες της ένωσης: 2000-2500 δέντρα πρέπει να κοπούν για να απομονωθεί 1 κιλό Ταξόλης. Η ημι-συνθετική σύνθεση της Ταξόλης από την 10 – αποακετυλμπακατίνη III (εικόνα 2), μια σχετική ένωση που βρέθηκε στο φύλλωμα του ευρωπαϊκού πουρναριού , περιλαμβάνει τρεις απλές χημικές αντιδράσεις (εικόνα 3). Αν και απαιτούνται 3000 κιλά φύλλων από το ευρωπαϊκό πουρνάρι για να ληφθεί 1 κιλό 10 -δεσακετυλβακατίνης III, η συγκομιδή των φύλλων δεν καταστρέφει τα δέντρα^w1.

 Βιοαντιδραστήρες και άλλες προοπτικές

Μολονότι οι  μέθοδοι χημικής σύνθεσης είναι συχνά εμπορικά ανταγωνιστικές, μια άλλη ακόμη πιο πρόσφατη τεχνική κερδίζει έδαφος: η τεχνητή καλλιέργεια κυττάρων από την πηγή του φυσικού προϊόντος. Η καλλιέργεια κυττάρων σε βιοαντιδραστήρες για την παραγωγή χρήσιμων ουσιών είναι πλέον μια ευρέως διαδεδομένη πρακτική, και ο σχεδιασμός γενετικά τροποποιημένων οργανισμών ειδικά για τον σκοπό αυτό καθίσταται γρήγορα όλο και πιο κοινή πραγματικότητα (δείτε κουτί παρακάτω).

Η επιστήμη των φυσικών φαρμάκων συνεχίζει να εξελίσσεται. Στην αναζήτηση για πιθανά φάρμακα, εξακολουθούν να υπάρχουν ακόμα χιλιάδες φυτά, θαλάσσια ζώα και μικροοργανισμοί προς μελέτη. Αυτή η αναζήτηση συνεχίζεται παράλληλα με το κυνήγι για νέους τρόπους παραγωγής χρήσιμων προϊόντων σε μεγαλύτερη κλίμακα. Μετά από δύο αιώνες έντονης επιστημονικής ανάπτυξης , η φύση δεν είναι πλέον το όριο μας, αν και δεν συνεχίζει να είναι η κύρια πηγή έμπνευσής μας.

Σύνθεση βιοαντιδραστήρα για την καταπολέμηση της ελονοσίας

Η ελονοσία εξακολουθεί να αποτελεί μείζον παγκόσμιο πρόβλημα υγείας, προκαλώντας το θάνατο σε περισσότερους από μισό εκατομμύριο ανθρώπους κάθε χρόνο. Επί του παρόντος, η πιο αποτελεσματική θεραπεία είναι το φυσικό προϊόν αρτεμισινίνη, σε συνδυασμό με ένα άλλο φάρμακο (θεραπείες συνδυασμού αρτεμισινίνης ή ACTs). Η αρτεμισινίνη παράγεται από την αρτεμισία (Artemisia annua), αλλά αυτό το φυτό περιέχει μόνο ένα μικρό ποσοστό της αρτεμισινίνης ( μεταξύ 0,001 % και 0,8 % ). Οι προμήθειες από αγροκτήματα αρτεμισίας είναι περιορισμένες ,κι  έτσι οι ACTs κοστίζουν US $ 1-2 ανά κύκλο θεραπείας: υπερβολικά ακριβές για πολλούς ασθενείς σε χώρες που μαστίζονται από την ελονοσία.

Το 2008, η φαρμακευτική εταιρεία Sanofi έλαβε άδεια χρήσης ενός γενετικά τροποποιημένου ζυμομύκητα (Saccharomyces cerevisiae)  για μαζική παραγωγή αρτεμισινικού οξέος, μιας πρόδρομης ένωσης της αρτεμισινίνης, σε βιοαντιδραστήρες^w3,w4. Μέχρι το 2012, με τη μέθοδο αυτή (εικόνα 4), η εταιρεία παρήγαγε σχεδόν 39 τόνους αρτεμισινικού οξέος, που αποτελεί την πρώτη εφαρμογή συνθετικής βιολογίας για παραγωγή φαρμάκων σε βιομηχανική κλίμακα. Το απόθεμα θα μπορούσε να αντιστοιχεί σε τουλάχιστον 40 εκατομμύρια θεραπείες. Αν και ακόμη αυτές οι θεραπείες δεν είναι φθηνότερες από τις πρότυπες ACTs , οι ερευνητές ελπίζουν να καταστεί η διαδικασία της ζύμωσης πιο αποτελεσματική – και λιγότερο δαπανηρή – στο εγγύς μέλλον.

Ωστόσο, η αντίσταση σε ACT έχει ήδη εντοπιστεί στη Νοτιοανατολική Ασία^w5. Καθώς η ανθελονοσιακή δραστικότητα της αρτεμισινίνης οφείλεται στη γέφυρα του ενδοϋπεροξειδίου (εικόνα 5), διάφορα συνθετικά ανάλογα με βάση το φαρμακοφόρο 1,2,4- τριοξολάνιο, όπως το OZ439, μελετώνται ως υποψήφια κλινικής ανάπτυξης.

Download

Download this article as a PDF