Λοιμώδεις καρκίνοι: η ιστορία του DNA Understand article

Μεταφρασμένο από τον Κωνσταντίνο Μιχαλοδημητράκη. Τι μετατρέπει ένα κύτταρο σε καρκινικό – και πώς ο καρκίνος γίνεται λοιμώδης; Στο δεύτερο εκ των δύο άρθρων…

Η Δρ. Elizabeth Murchison περιγράφει την δουλειά της ως «μοριακή αρχαιολογία»: αντί να εξετάζει παλιές πέτρες και οστά, κοιτάζει μέχρι την μικρότερη λεπτομέρεια μόρια DNA, προσπαθώντας να ανακαλύψει τις μεταλλάξεις-κλειδιά που έχουν τροποποιήσει την φύση των κυττάρων στα οποία βρίσκονται τα μόρια αυτά.

Ο στόχος της Δρ. Murchison είναι να καταγράψει την ιστορία του πώς μια ιδιαίτερα άσχημη νόσος – η νόσος των όγκων προσώπου του διάβολου της Τασμανίας, ή DFTD (devil facial tumour disease) – έχει προκύψει και εξαπλωθεί. Αυτή η λοιμώδης νόσος δεν προκαλείται από ιούς ή βακτήρια, αλλά από καρκινικά κύτταρα τα οποία έχουν αποκτήσει την ικανότητα να μεταφέρονται από ένα άτομο σε άλλο, δημιουργώντας θανατηφόρους όγκους σε κάθε νέο ξενιστή τους. Αν και δεν μολύνει τους ανθρώπους, η DFTD είναι τόσο λοιμογόνος που παρόλο ότι εμφανίστηκε τις τελευταίες δεκαετίες, απειλεί τώρα το είδος που επηρεάζει – τον διάβολο της Τασμανίας – με εξαφάνιση.

Αρχαιολογικός καρκίνος

Η αλληλουχία νουκλεοτιδίων του όγκου DFTD είναι σήμερα ουσιαστικά ένα αρχαιολογικό αρχείο που αποτελείται από το γονιδίωμα του αρχικού όγκου DFTD πριν από περίπου 30 χρόνια συν τις μεταλλάξεις που συσσωρεύτηκαν από τότε. «Ως μοριακοί αρχαιολόγοι συνδέουμε τα κομμάτια της γονιδιωματικής παραλλαγής που βρίσκουμε σήμερα και προσπαθούμε να βρούμε ποια παραλλαγή έγινε στον αρχικό όγκο του διαβόλου της Τασμανίας και ποια έγινε αργότερα» λέει η Δρ. Murchison.

Όλοι οι καρκίνοι – όχι μόνο οι μεταδοτικοί – εμφανίζονται όταν συσσωρεύονται μεταλλάξεις σε ένα κύτταρο. Κάθε φορά που διαιρείται ένα κύτταρο και αντιγράφεται το DNA του, υπάρχει η πιθανότητα η διαδικασία αυτή να δημιουργήσει μία καινούργια μετάλλαξη. Άλλες μεταλλάξεις είναι αποτελέσματα καρκινογόνων – για παράδειγμα, ο καπνός του τσιγάρου ή η μόλυνση με τον ιό των ανθρώπινων θηλωμάτων (HPV). Μερικές μεταλλάξεις που αυξάνουν τον κίνδυνο καρκίνου μπορούν καί να κληρονομηθούν, όπως το γονίδιο BRCA1 το οποίο συνδέεται με τον καρκίνο του μαστού.

Συνήθως, τα κύτταρα στους ανθρώπινους καρκινικούς όγκους έχουν υποστεί από 1000 μέχρι 5000 μεταλλάξεις στο DNA τους, αν και ο αριθμός αυτός μπορεί να αυξηθεί στις 100 000 ή περισσότερες όταν ένα άτομο έχει εκτεθεί σε καρκινογόνα για μεγάλο χρονικό διάστημα.

Παραδόξως λίγες μεταλλάξεις

Αρχικά, η ομάδα της Δρ. Murchison περίμενε ότι ο αριθμός των μεταλλάξεων στον καρκίνο DFTD θα ήταν πολύ μεγαλύτερος από αυτόν στους ανθρώπινους καρκίνους, εξαιτίας των εξαιρετικών ιδιοτήτων και την σπανιότητα των μεταδοτικών καρκίνων – δεν είναι όμως έτσι. «Έχουμε εκτιμήσει ότι ο DFTD έχει περίπου 20 000 μεταλλάξεις, που είναι λιγότερες από μερικούς ανθρώπινους καρκίνους», λέει. «Αυτό υποδεικνύει ότι, για να είναι μεταδοτικός, δεν χρειάζονται τεράστιοι αριθμοί μεταλλάξεων – μόνο τις μεταλλάξεις-κλειδιά που επιτρέπουν στον καρκίνο να εξαπλώνεται και να επιβιώνει σε ένα νέο ξενιστή.

Η ομάδα προσπαθεί τώρα να εξακριβώσει την ταυτότητα αυτών των μεταλλάξεων-κλειδιών. Το πρώτο βήμα ήταν να βρουν τις γενετικές πληροφορίες σε κανονικά κύτταρα του διαβόλου της Τασμανίας, για να χρησιμοποιηθούν ως αναφορά για την σύγκριση με το DNA των όγκων. «Έπρεπε να αρχίσουμε προσδιορίζοντας την αλληλουχία του γονιδιώματος του διάβολου της Τασμανίας, καθώς δεν υπήρχε κανένα γονιδίωμα ως σημείο αναφοράς», λέει η Δρ. Murchison. «Εάν απλώς προσδιορίζαμε την αλληλουχία γονιδίων από ένα DFTD καρκίνο, δεν θα είχαμε τρόπο να ξέρουμε ποια γονίδια είναι μεταλλαγμένα και ποια ήταν κανονικά». Αυτό ήταν από μόνο του μία πρόκληση, παρόμοια με την εδραίωση του ανθρώπινου γονιδιώματος αναφοράς^w1.

Το επόμενο βήμα – η σύγκριση του DNA από όγκους DFTD με το γονιδίωμα αναφοράς – επίσης δεν ήταν τόσο απλό όσο φαίνεται. Η νόσος αρχικά εξελίχθηκε στην δεκαετία του 1980, οπότε όταν βρίσκεται γενετική παραλλαγή μεταξύ του γονιδιώματος αναφοράς και ένα συγκεκριμένο όγκο DFTD, δεν είναι ξεκάθαρο εάν η παραλλαγή προέρχεται από τον αρχικό όγκο ή εμφανίστηκε ως μετάλλαξη μέσα στα επόμενα 30 χρόνια. Για να ξεχωρίσουν τις αρχικές μεταλλάξεις που βοήθησαν να αναδυθεί η νόσος από τις παραλλαγές που συνέβηκαν αργότερα, η ομάδα διεξάγει τώρα μία «μεγάλη διαλογή», προσδιορίζοντας την αλληλουχία του DNA από εκατοντάδες κανονικούς διάβολους της Τασμανίας και συγκρίνοντας το με το DNA από εκατοντάδες όγκους DFTD.

Μέχρι στιγμής, τα αποτελέσματα έχουν δείξει ότι ο αρχικός μεταδοτικός καρκινικός όγκος εμφανίστηκε σε ένα θηλυκό διάβολο της Τασμανίας, γιατί το γονιδίωμα του όγκου περιέχει δύο διαφορετικά χρωμοσώματα Χ. Επίσης εντοπίστηκε η γενετική βάση μίας αλλαγής κλειδί: η ικανότητα του όγκου να κρύβεται από το ανοσοποιητικό σύστημα του νέου ξενιστή του προκύπτει από την καταστολή ενός γονιδίου που παράγει το μοριακό σήμα «φίλος ή εχθρός» σε κανονικά κύτταρα. Αυτό το εύρημα, μαζί με το γεγονός ότι οι διάβολοι της Τασμανίας είναι αρκετά όμοιοι γενετικά σε ολόκληρο τον πληθυσμό, εξηγεί γιατί κύτταρα από το ένα άτομο μπορούν να αναπαράγονται σε ένα άλλο χωρίς να ενεργοποιούν αντίδραση του ανοσοποιητικού συστήματος. Η ανακάλυψη ήδη χρησιμοποιείται για την αναζήτηση για εμβόλιο κατά του DFTD. Η έρευνα έχει επίσης ρίξει φως στο πώς η DFTD καρκινική κυτταρική σειρά έχει εξελιχθεί κατά την διάρκεια της εξάπλωσής της στην Τασμανία, αποκαλύπτοντας ότι υπάρχουν αρκετοί γενετικοί υποτύποι του καρκίνου.

Η έρευνα της Δρ. Murchison εξετάζει και τον μοναδικό άλλο γνωστό μεταδοτικό καρκίνο –τον μεταδοτικό αφροδίσιο όγκο των κυνοειδών (canine transmissible venereal tumour, CTVT), ο οποίος συναντάται στα σκυλιά. Σε αυτή την περίπτωση, όπως με τον DFTD, ο στόχος της είναι να ενώσει τα γενετικά προφίλ των ζώων στα οποία εμφανίστηκαν οι αρχικοί όγκοι και να προσδιορίσει την εξελικτική τους πορεία από τότε (δείτε το κουτί).
 

Γενετική του μεταδοτικού αφροδίσιου όγκου των κυνοειδών.

Η γενετική ανάλυση έχει αποκαλύψει ότι οι μεταδοτικοί όγκοι των κυνοειδών που παρατηρούμε σήμερα έχουν όλοι έναν κοινό πρόγονο – που εμφανίστηκε πριν από 11 000 χρόνια! Επίσης παρέχει λεπτομέρειες για το πώς έμοιαζε το σκυλί που είχε τον πρώτο CTVT, όπως φαίνεται σε αυτό το σκίτσο.

Όνομα γονιδίου	Συνδεόμενο φυσικό χαρακτηριστικό
ASIP	«Agouti» (μικτό) χρώμα τριχώματος
CBD103	Πιθανόν μαύρο τρίχωμα
KRT71	Ίσιες ή σγουρές τρίχες
FGF5	Κοντές τρίχες
IGF1	Μεσαίο ή μεγάλο μέγεθος
BMP3	Πιθανόν μυτερή μουσούδα
MGAM	Προσαρμοσμένο σε διατροφή με άμυλο και κρέας

Πολεμώντας για την επιβίωση

Στην Τασμανία, οι άνθρωποι που παλεύουν για την διάσωση των διάβολων της Τασμανίας δεν βασίζονται μόνο στις ερευνητικές προσπάθειες για την αντιμετώπιση της απειλής του DFTD. Ένα πρόγραμμα προστασίας της άγριας ζωής έχει αρχίσει να εδραιώνει ένα νέο πληθυσμό από υγιείς, μη μολυσμένους διάβολους της Τασμανίας σε ένα μικρό νησί, απομονωμένο από τον κύριο πληθυσμό. Έτσι, όσο η επιστημονική δουλειά για την κατανόηση αυτής της καταστροφικής νόσου συνεχίζεται, το μέλλον για αυτά τα μικρά άγρια ζωάκια μπορεί να φαίνεται ήδη καλύτερο. «Όλοι έχουμε έναν ισχυρό κοινό στόχο στην προσπάθεια να κάνουμε κάτι για να βοηθήσουμε το διάβολο της Τασμανίας», λέει η Δρ. Murchison.

Download

Download this article as a PDF