Krebs-Stammzellen – eine Hoffnung für die Zukunft? Understand article

Übersetzt von Veronika Ebert, Höhere Bundeslehr- und versuchsanstalt für chemische Industrie, Wien. Krebs und Stammzellen – beides sind aktuelle Themen. Aber haben Sie schon von Krebs-Stammzellen gehört? Massimiliano Mazza erläutert, dass dieses Konzept die Behandlung von Krebs…

Krebs: ein sich entwickelndes Konzept

Wenn du einen Menschen mit Tumoren an seiner Brust untersuchst, und erkennst, dass sich die Schwellung über seine Brust ausgebreitet hat (..), solltest du über ihn sagen: „Jemand mit einem Tumor. Eine Erkrankung, die ich bekämpfen werde.“

Den erste Bericht über einen Tumor findet man auf einem ägyptischen Papyrus^w1, er wird Imhotep zugeschrieben, einem Wesir, Architekten, Physiker und Astronomen unter Pharao Djoser, 2500 vor Christus.

Ein Tumor (lat. „Tumor“, „Schwellung“) ist eine Gewebsmasse, die aus sich abnorm vermehrenden Zellen gebildet wird, es muss sich dabei aber nicht zwangsläufig um Krebs handeln. Tumoren, die auf bestimmte Körperregionen beschränkt sind, werden als gutartig bezeichnet. Sie können zwar gesundheitliche Probleme verursachen, sind aber nicht unbedingt lebensbedrohlich.

Im Gegensatz dazu bezeichnet man einen Tumor als bösartig, wenn er sich im Körper verbreitet, in benachbarte Gewebe einwandert und häufig auch metastasiert (sich in entfernter liegende Gewebe und Organe verbreitet). In diesem Fall spricht man von „Krebs“. Obwohl Krebs seit mehr als 4000 Jahren bekannt ist, ist unser Wissen darüber erst in den vergangenen 200 Jahren entscheidend erweitert worden.

Wichtige Beiträge über Krebs stammen vom deutschen Physiologen Johannes Müller und seinem Studenten Rudolf Virchow aus dem 19. Jahrhundert. Die beiden Forscher profitierten von den Fortschritten im Bereich der Mikroskopie und erkannten dadurch, dass Krebs nicht de novo entsteht, sondern durch ein Fehlverhalten von bereits vorhandenen Zellen verursacht wird. Virchow erkannte als Erster, dass dieses Fehlverhalten durch die Kombination einer genetischen Prädisposition und einer chronischen Reizung, etwa durch Rauchen oder UV-Bestrahlung, verursacht wird. Wie wir heute wissen, beginnt Krebs mit einer einzelnen Zelle, die ihre Wachstumskontrolle verliert und – manchmal über viele Jahre hinweg – genetische Mutationen anhäuft, sowohl spontan entstandene, als auch durch Umweltfaktoren verusachte.

Krebsheterogenität und Krebs-Stammzellen

Die mikroskopische Untersuchung von Tumoren im 19. Jahrhundert enthüllte auch, dass sogar die Morphologie eines einzelnen Tumors erstaunlich heterogen sein kann. Wieso können sich die Tochterzellen so stark voneinander unterscheiden, wo doch ein Tumor aus einer einzelnen Zelle entsteht? Dafür gibt es zwei Gründe: Erstens kann eine Krebszelle bei der Teilung zusätzliche Mutationen ahäufe, die einen genetischen Unterschied verursachen; und zweitens kann die Mikroumgebung innerhalb des Tumors unterschiedlich sein, wodurch das Verhalten der einzelnen Tumorzelle beeinflusst wird.

Werfen wir zuerst einen Blick auf die Genetik. Zum Beispiel kann eine Epithelzelle bei bestimmten Formen von Hautkrebs – gar nicht so selten über mehrere Jahre hinweg – Mutationen anhäufen, kanzerös werden und zu einer Gruppe von Epithelkrebszellen heranwachsen. Diese Zellpopulation kann sich – genauso wie eine Population von Tieren – durch akkumulierende Mutationen weiter entwickeln. Jene Mutationen, die der Zelle einen Überlebensvorteil verschaffen wachsen zu einem Zellklon aus ähnlichen Zellen heran, wogegen andere Mutationen für die Zelle unvorteilhaft, oder sogar tödlich sein können. Zu dem Zeitpunkt, zu dem der Tumor entdeckt wird, können die unterschiedlichen Zellklone, aus denen die Geschwulst besteht, nur mehr einen sehr geringen Verwandschaftsgrad aufweisen.

Der zweite Einflussfaktor ist die Mikroumgebung der Krebszelle: die Zellen, Strukturen und Moleküle in der unmittelbaren Umgebung. Wenn sich epitheliale Krebszellen vermehren und der Tumor wächst, werden Zellen aus dem umgebenden Gewebe eingebaut. Die Folge ist, dass der Tumor nicht nur aus Krebszellen, sondern auch aus vielen verschiedenen Typen gesunder Zellen bestehen. Dazu können zum Beispiel Festigkeits-gebende Bindegewebszellen gehören, oder Blutgefäße, die den Tumor mit Nährstoffen versorgen. Oder auch Immunzellen, die aus dem Blutstrom in den Tumor einwandern und ihn mit Zell-Zell-Botenstoffen und löslichen Faktoren versorgen. Zudem werden in Tumoren auch normale, gesunde Epithelzellen gefunden, und Fasern aus Strukturproteinen, die die Zellen zusammen halten (extrazelluläre Matrix), außerdem Fibroblasten, die für die Synthese dieser Fasern zuständig sind. Ein Tumor ist daher ein komplexes Gewebe.

Ist das der einzige Grund, warum sich Krebszellen innerhalb eines Tumors so stark unterscheiden? Werden diese Unterschiede ausschließlich durch ererbte und akkumulierende Mutationen in den sich rasch teilenden Krebszellen verursacht, in Kombination mit den Einflüssen der Mikroumgebung des Tumors? Das stochastische Modell der Krebsentstehung würde genau das vorhersagen. Es besagt, dass alle Krebszellen eines Tumors die gleiche Fähigkeit haben, die Tumorbildung – nach einer Transplantation in einen geeigneten Wirt – zu initiieren (Abbildung 1).

Von Experimenten Mitte des 20. Jahrhunderts weiß man, dass zwar eine einzige Zelle ausreicht, um die Tumorbildung zu initiieren, dass es sich aber auch um die richtige Zelle handeln muss. Daraus folgt, dass ein Tumor aus verschiedenen Zelltypen mit unterschiedlichen Funktionen besteht. Tatsächlich wurden in den 1960er-Jahren unter den Tumorzellen von Leukämiepatienten zwei unterschiedliche Krebszell-Typen entdeckt: eine größere Untergruppe, die sich alle 24 Stunden teilt, und eine kleinere Gruppe, die sich wochen- oder monatelang überhaupt nicht teilt.

Um diesen Befunde gerecht werden zu können, wurde ein neues Modell für die Entstehung von Krebs vorgeschlagen: das hierarchische oder Krebs-Stammzellmodell. Demnach sind Krebszellen genauso hierarchisch strukturiert wie die Zellen normaler Gewebe. Das Modell prognostiziert mindestens zwei unterschiedliche Zellpopulationen: eine kleine Population von Krebs-Stammzellen („cancer stem cells“; CSCs), die sich langsam teilen und für die Aufrechterhaltung des Tumors erforderlich sind, und die überwältigende Zahl der anderen Krebszellen, die sich rascher teilen und nicht in der Lage sind, einen Tumor in einem Versuchstier zu induzieren (Abbildung 1). Der Begriff „Krebs-Stammzelle“ wurde gewählt, weil diese Zellen, genauso wie Stammzellen in normalen Geweben, entweder weitere Stammzellen bilden, oder in unterschiedliche Zelltypen differenzieren können.

In der Wissenschaft wird nach wie vor diskutiert, welches der beiden Modelle (stochaistisches oder hierarchisches) am besten zu den experimentellen Daten passt, aber durch die Untersuchung verschiedener Krebsformen mehren sich die Hinweise, dass eine kleine Untergruppe von Zellen für die Auslösung und den Bestand eines Tumors verantwortlich sind. Wenn das zutrifft, handelt es sich dabei CSC´s.

Bedeutung von Krebs-Stammzellen für die Therapie

Derzeit kehrt Krebs – trotz Chemotherapie und Bestrahlung – häufig wieder und metastasiert in andere Organe. Das gilt für die meisten KrebspatientenInnen, die an Krebs sterben. Welchen Grund gibt es dafür? Möglicherweise sind CSC´s daran schuld. Da sie längere Zellzyklen aufweisen, könnten sie die Behandlungen überstehen, und der Tumor kann später nachwachsen.

Da sich die meisten Krebszellen schneller teilen als normale Zellen, richten sich gängige Chemo- und Bestrahlungstherapien gegen sich schnell teilende Zellen. Diese Behandlungsformen lassen Zellen, die sich langsam teilen (z.B. normale Stammzellen und die meisten anderen Zellen unseres Körpers) unbehelligt. So beginnen sich die hämatopoetischen Stammzellen von PatientenInnen mit akuter myelotropher Leukämie nach der Behandlung mit einer dieser Therapieformen wieder zu teilen, der Pool von Blutzellen wird wieder aufgefüllt. Allerdings beginnen auch CSC´s wieder mit der Zellteilung und regenerieren die Hauptmasse des Tumors. Die dabei gebildeten Zellen erweisen sich sich als deutlich aggressiver und behandlungsresistenter als die vorangegangenen.

Die naheliegende Lösung wäre daher, Therapieformen zu entwickeln, die CSC´s spezifisch attackieren. Leider ist das nicht so einfach, die Wissenschaft ringt noch immer damit, zuverlässige Methoden zur Detektion von CSC´s zu entwickeln. Für Krebsformen, für die das CSC-Modell zutreffen dürfte – Gehirn, Brust, Darm, Eierstöcke und Prostata – verfolgt man daher den Ansatz, Therapien, die gegen sich schnell teilende Zellen richten mit solchen zu kombinieren, die CSC´s zu einer schnelleren Teilung veranlassen. Dadurch könnten auch CSC´s abgetötet werden.

Die WissenschafterInnen hoffen, in den kommenden Jahren klären zu können, ob die CSC-Theorie ein wirklicher Durchbruch für die Therapie von Krebs ist, oder ob ein noch besser zutreffendes Modell für Krebs erarbeitet werden muss.

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