Wie man Genkrankheiten in den Griff bekommt Understand article

Übersetzt von Hildegard Kienzle-Pfeilsticker. Sabine Hentze und Martina Muckenthaler erzählen Lucy Patterson von ihrer Arbeit – wie sie Genkrankheiten erkennen und möglicherweise betroffene Patienten beraten.

Zwei Wissenschaftlerinnen aus Heidelberg, Deutschland, sprachen neulich im Rahmen der SET-routes^w1 Insight Lectures^w2 über ihre Arbeit und ihre Erfahrung im Bereich der Genkrankheiten: Sabine Hentze, eine auf Humangenetik und genetische Beratung spezialisierte Ärztin und Martina Muckenthaler, Professorin am Zentrum für Kinder- und Jugendmedizin am Heidelberger Universitätsklinikum, die über die erbliche Eisenspeicherkrankheit Hämochromatose forscht (siehe Kasten).

Genkrankheiten werden durch Abweichungen der DNA eines Menschen verursacht. Diese reichen von der einfachen Mutation eines einzelnen Nukleotids bis zu komplexen Deletionen und Umlagerungen von Chromosomenteilen oder ganzer Chromosomen.

Unsere DNA ist ständig dem Angriff einer ganzen Reihe von Mutagenen ausgesetzt , wie natürlicher Radioaktivität (zu Schulversuchen zur Radioaktivität siehe Peralta & Oliveira, 2009). Weiterhin ist das Kopieren der gesamten DNA-Sequenz einer Zelle während jeder Mitose kein fehlerfreier Prozess. Daher hält jede unserer Körperzellen eine ganze Flotte an Enzymen bereit, die ständig die Schäden ausbessern. Dennoch entgehen ab und zu Mutationen dem Reparaturprozess und werden in der DNA fixiert.

Geschehen diese Mutationen in wichtigen Genen, können sie ernsthafte Erkrankungen auslösen. Da wir von jedem Gen zwei Kopien haben (eine von der Mutter und eine vom Vater), verursachen Mutationen in nur einer Kopie eines Gens nicht zwingend sofort Probleme, da wir ja noch eine gesunde Genkopie besitzen.

Wir tragen sogar alle zwischen fünf und zehn solcher rezessiver Mutationen, ohne es jemals zu merken. Nur dominante Mutationen äußern sich als Krankheit, wenn nur eine Genkopie beschädigt ist. Rezessive Mutationen können jedoch problematisch werden, wenn Mutter und Vater zufällig dasselbe mutierte Gen tragen: diese Konstellation birgt das Risiko, dass man beide mutierten Gene erbt. Dies kann Krankheiten wie zystische Fibrose oder Sichelzellenanämie verursachen.

Gehen größere Teile von Chromosomen verloren oder werden verschoben, oder werden sogar ganze Chromosomen verdoppelt oder gehen verloren, verlaufen diese Aberrationen oft tödlich, mit der Folge, dass das Kind bereits vor der Geburt stirbt, oder sie führen zu verzögerter geistiger Entwicklung und Missbildungen, sogennannten Syndromen wie dem Down-Syndrom.

Man kann eine erhöhte Anfälligkeit für Krankheiten auch erben. Einige Mutationen, die selbst keine Krankheit auslösen, erhöhen das Risiko für eine bestimmte körperliche Verfassung erheblich: beispielsweise können geerbte Mutationen der BRCA1- und BRCA2-Gene das Risiko für Brustkrebs erhöhen.

Ein Teil von Sabines Arbeit besteht aus Untersuchung und Diagnose dieser Krankheiten bei ihren Patienten. „Eine typische Situation sind Eltern, die mir ihr Kind vorstellen mit den Worten: ‚Er hat sich nicht altersentsprechend entwickelt. Unser gleichaltriger Nachbarsohn ist viel größer, er krabbelt bereits. Unserer kann es nicht‘.“ Es gibt eine ganze Reihe von Untersuchungsmöglichkeiten und Tests, aber wenn es um die Diagnose geht, sagt sie: Zuallererst müssen wir Ärzte, als zentrale Anlaufstelle, hinschauen, zuhören, prüfen und bewerten.” Nach einer gründlichen klinischen Untersuchung und mit der detailgenauen Kenntnis der Familiengeschichte könnte Sabine bereits in der Lage sein, den Grund der Gesundheitsstörung des Patienten zu erahnen. Der nächste Schritt ist, herauszufinden, welche Art von Mutation die Krankheit verursacht.

Die Chromosomenanalyse wurde zuerst von dem französischen Genetiker und Pädiater Jérôme Lejeune angewendet, der 1959 fand, dass Kinder mit Down-Syndrom eine zusätzliche Kopie des Chromosoms 21 trugen. Sogar heute können viele Fragen vollständiger mit dieser Technik als mit einem Gentest beantwortet werden: Zellen eines Patienten werden im Labor kultiviert, dann fixiert, präpariert und gefärbt, so dass ihre Chromosomen unter dem Mikroskop untersucht werden können.

Manche Krankheiten werden jedoch durch Umlagerungen oder Deletionen verursacht, deren Ausmaß so klein ist, dass man sie mit konventioneller Chromosomenanalyse nicht erkennen kann. In diesen Fällen wird eine Technik namens FISH (Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung) benutzt. Winzige, Fluoreszenz-markierte DNA-Proben werden hergestellt, die an spezifische Sequenzen hybridisieren bzw. anhaften, die im Verdacht stehen, verändert zu sein. Ärzte überprüfen dann, ob und wo die DNA-Proben auf einem Chromosomenpräparat des Patienten hybridisieren.

Also wann macht man letztlich einen genetischen Test? „Ich nutze ihn, wenn ich eine bestimmte Krankheit stark im Verdacht habe, von der das Gen und die mögliche Mutation bekannt sind“, sagt Sabine.

Hämochromatose, die Krankheit, auf die sich Martina spezialisiert hat, ist nicht nur die am weitesten verbreitete Erbkrankheit in der westlichen Welt, sondern wird in 85-90% der Fälle in Mitteleuropa durch nur eine bestimmte Mutation im hfe-Gen verursacht (siehe Kasten unten). Wenn Patienten von der Krankheit betroffen sind oder besorgt darüber sind, dass die Krankheit in der Familie vorkommen könnte, kann ein Gentest mit der Suche nach hfe-Mutationen durchgeführt werden. Die DNA des Patienten wird, üblicherweise aus einer Blutprobe, isoliert und die Nukleotide des hfe-Gens, in denen am häufigsten Punktmutationen auftreten, sequenziert und mit der Sequenz gesunder Individuen verglichen.

Hämochromatose

Eisen ist ein wesentlicher Bestandteil von Hämoglobin, dem für den Eisentransport verantwortlichen Molekül in roten Blutzellen. Zudem ist es Cofaktor von Cytochromen, Proteinen, die wichtig für der Energiegewinnung in der Atmungskette jeder Zelle sind. Bereits früher hatte man erkannt, dass der damals verbreitete Aderlass durch Blutegel die Krankheit linderte. In der Tat bleibt dies der Hauptansatzpunkt für eine Therapie der Hämochromatose heutzutage, wenn auch ohne die Blutegel.

Die Synthese neuer Erythrozyten trägt zum Verbrauch von überschüssigem Eisen bei. Zunächst dachte man, die Krankheit würde nur Männer betreffen und bei ihnen ab dem Alter von 40 bis 50 Jahren manifest werden. Aber jetzt wissen wir, dass Frauen die Krankheit genauso oft bekommen, dass aber der Bluverlust durch Menstruation und Schwangerschaft auf natürliche Weise hilft, die Symptome zu lindern.

In 85-90% der Fälle in Mitteleuropa wird die Hämochromatose durch eine spezifische Mutation im hfe-Gen auf Chromosom 6 verursacht. Man geht davon aus, dass sie etwa 500 v. Chr. spontan in einem einzelnen Menschen eines Keltenstamms im Donautal entstanden ist, von wo sie sich über Europa und mit Emigranten über Amerika und Australien ausgebreitet hat. In Australien kann man sogar alle Patienten auf einen einzigen Immigranten zurückführen, der die Mutation trug. In der westlichen Welt trägt einer von acht Menschen die Mutation, aber da sie rezessiv ist, entwickelt nur etwa ein Träger aus 250 Hämochromatose-Symptome.

Forscherinnen wie Martina Muckenthaler halten es für wahrscheinlich, dass sich die hfe-Mutation so weit verbreiten konnte, weil sie einen Selektionsvorteil verleiht: „Früher gebaren Frauen viele Kinder. Beides, das sich entwickelnde Kind im Mutterleib und die Geburten selbst, die mit Blutverlust einhergingen, leerten die Eisenspeicher. Außerdem gab es sehr wenig Fleisch zu essen und da Fleisch das meiste Eisen unserer Nahrung enthält, war es sehr schwierig, die Eisenspeicher aufzufüllen. Darüber hinaus lebten die Menschen früher nicht so lange, so dass sich die Symptome der Krankheit nicht entwickelten. Das bedeutet, dass die Mutation des hfe-Gens einen natürlichen Selektionsvorteil bot: Menschen mit der Mutation konnten sich erfolgreicher fortpflanzen als Menschen ohne die Mutation.

Wie bewirkt diese Mutation die übermäßige Eisenaufnahme? Der Körper resorbiert Eisen im Darm über ein spezielles Transportprotein. Das Eisen wird dann in Leberzellen gespeichert, gebunden an ein Eisenspeicherprotein, Ferritin, solange bis es mobilisiert werden muss. Zu viel Eisen kann zur Entstehung von Sauerstoffradikalen führen, die Zellen schädigen und ihren Tod verursachen.

Um zu verhindern, dass zu viel Eisen aufgenommen wird, misst die Leber das verfügbare Eisen und übermittelt diese Information für die Herstellung eines Hormons namens Hepcidin – je mehr Eisen, desto mehr Hepcidin. Im Darm zerstört Hepcidin die Eisentransportproteine, damit kein weiteres Eisen mehr aufgenommen wird.

Für den Modellorganismus Maus hat Martina einen speziellen Mikroarray mit 500 Genen entwickelt, die am Eisenmetabolismus beteiligt sind. Mit Hilfe dieser Methode verglich ihre Gruppe die Genaktivität von Leberzellen gesunder Mäuse mit der von Mäusen, die so konstruiert waren, dass sie die hfe-Mutation trugen, die in Menschen Hämochromatose verursacht. Es stellte sich heraus, dass Hepcidin durch die hfe-Mutation nicht ausreichend hochreguliert wird, sogar wenn schon genug Eisen im Körper vorhanden ist. So wird zu viel Eisen aufgenommen. Im Rahmen ihrer Forschungsarbeiten versuchen Martina und andere nun den Vorgang im Detail zu verstehen.

Leiden Kinder unter einer unspezifischen mentalen oder körperlichen Behinderung, können Mutationen einer ganzen Reihe von Genen auf verschiedenen Chromosomen die Ursache sein. In diesem Fall erreichen Anfärbungen von Chromosomen keine ausreichende Auflösung, um das defekte Gen zu identifizieren – es wäre jedoch ein enormer Arbeitsaufwand, alle möglicherweise betroffenen Gene eines Individuums zu sequenzieren. In diesen Fällen nutzen Genetiker wie Sabine seit kurzem eine neue Technologie: Mikroarrays (eine genauere Erklärung von Mikroarrays, und wie man sie in der Schule einführt, ist zu finden unter Koutsos et al., 2009). Mikroarrays beschleunigen den Prozess der Gendiagnostik gewaltig. Da zehntausende oder hunderttausende Genombereiche auf einmal getestet werden können, kann man auf viele Störungen gleichzeitig prüfen. Wissenschaftler hoffen, dass es künftig möglich sein wird, einen Mikroarray zu entwickeln, der alle Genkrankheiten und Prädispositionen in einem schnellen und einfachen Test erfasst.

Es gibt wohl keine Eltern, die ihrem Kind eine Genkrankheit wünschen. Bis vor kurzem war Pränataldiagnostik die einzige verfügbare Möglichkeit, um zu bestimmen, ob ein Kind mit einer schweren Störung geboren werden würde. Seit Einführung der in-vitro-Fertilisation ist es jedoch möglich, die genetische Ausstattung eines Embryos vor der Implantation in die Gebärmmutter zu prüfen. Diese Technik nennt man Präimplantationsdiagnostik.

Zur Zeit sind viele Tests für viele gut bekannte Genkrankheiten verfügbar, die es Eltern mit einem Risiko der Weitergabe einer Erbkrankheit erlauben, einen gesunden Embryo für die Implantation auszusuchen. In vieler Hinsicht ist das eine großartige Nachricht, weil sie bedeutet, dass werdende Eltern den Embryo nicht erst dann prüfen können, wenn er sich bereits in die Gebärmutter eingenistet hat (durch Amniozentese, welche selbst ein Risiko für das Baby bedeutet), dann auf die Ergebnisse warten müssen und die Entscheidung treffen, ob sie die Schwangerschaft abbrechen wollen, falls das Ergebnis schlecht ausfällt.

Je mehr wir über die genetischen Ursachen verschiedener Krankheiten und Merkmale lernen und je ausgefeilter unsere Screeningmethoden werden, desto mehr können wir überprüfen. Selbstverständlich will kein Elternteil, dass sein Kind an einer schweren Krankheit leidet – aber wie sollen wir mit weniger schwerwiegenden Krankheiten umgehen wie der Hämochromatose, erblicher Taubheit oder sogar Kurzsichtigkeit? Wer sagt denn, dass ein Kind, das unter solchen Bedingungen aufwächst, nicht ein ebenbürtiges Leben im Vergleich zu einer gesunden Person führen könnte? Im Grunde geht es darum, was als normal gilt. Wo ziehen wir die Trennlinie zwischen einer akzeptierten und einer nicht akzeptierten, erblich festgelegten Lebensbedingung oder einem Wesensmerkmal? Sollte es weiterhin Eltern jemals erlaubt sein, das Geschlecht ihres Kindes zu bestimmen, seine Größe, Attraktivität oder Intelligenz?

Eine weitere Frage, die durch Gentests aufgeworfen wird, ist, ob man wirklich wissen will, was die eigenen Gene bergen. Was passiert, wenn man erfährt, dass man wahrscheinlich eine gefährliche Krankheit bekommt? Man könnte den Lebensstil anpassen, um ihren Ausbruch hinauszuschieben oder die Symptome zu mildern. Aber wie würde man sich fühlen mit dem Wissen um das Risiko? Und was passiert, wenn Versicherungsgesellschaften oder zukünftige Arbeitgeber Zugriff auf diese Informationen hätten? Was ist, wenn das Risiko bestünde, dass diese Krankheit auf die Kinder übertagen wird? Wollte das nicht auch der Partner wissen wollen? Würde es seine oder ihre Gefühle gegenüber ihnen ändern? Vorschläge, wie man solche Diskussionen im Unterricht anregt, findet man in Strieth et al. (2008).

An diesem Punkt wird die Arbeit von genetischen Beratern wie Sabine Hentze unverzichtbar. „Neben meiner Laborarbeit verbringe ich viel Zeit damit, Patienten zu beraten, mit anderen Worten mit Kommunikation: was bedeutet dieses Testergebnis? Was bedeutet es für mich, für unser Kind, für unsere Zukunft?“

Und wir haben es der Arbeit genetischer Berater zu verdanken, dass wir uns darüber klar wurden, dass eine der wichtigsten Überlegungen bei der Gendiagnostik das Recht auf Nichtwissen darstellt.

Download

Download this article as a PDF