Guardián del cerebro: la barrera hematoencefálica Understand article

La compresión profunda de la barrera hematoencefálica específica del cerebro, podría ofrecer prometedores tratamientos para enfermedades como la esclerosis múltiple o el Alzheimer.

Cuando el científico alemán Paul Ehrlich inyectó un colorante en el torrente sanguíneo de ratones hace más de 130 años, se encontró con un inusual fenómeno. El colorante se distribuyó a través del tejido, tiñendo todos los órganos menos uno, el cerebro. Aunque los experimentos de tinción de Ehrlich culminarían finalmente en el descubrimiento de la primera droga de quimioterapia para tratar la sífilis (y ganó el premio Nobel), este particular resultado le desconcertó. Él sugirió que esta carencia de tinción estaba basada en que el tejido cerebral estaba recogiendo menos colorante.

Cuando unos de sus estudiantes, Edwin Goldman, inyectó el colorante directamente en el cerebro, la explicación se hizo más obvia. Lo que ocurrió fue el efecto contrario: sólo el cerebro se tiñó y el resto de órganos quedaron exentos (ver figura 1). Ésta fue la primera indicación de la que barrera hematoencefálica (el primer término fue Blut-Hirn-Schranke en Alemán) separa la circulación sanguínea del sistema nervioso central (CNS, las siglas derivan de su nombre en inglés: central nervous system). No fue hasta la introducción de microscopía electrónica en la década de 1960, cuando esta barrera fue localizada de forma precisa y la ultraesctructura firmemente tejida de las células responsables se hizo visible.

¿Qué es la barrera hematoencefálica?

Nuestro entendimiento del cerebro (indiscutiblemente el órgano más importante y susceptible del cuerpo humano) está todavía muy lejos de completarse. Pero nuestro conocimiento de la barrera hemantoencefálica ha avanzado considerablemente desde los tiempos de Ehrlich.

En todo el cuerpo, las células endoteliales se alinean en la superficie interna de los vasos sanguíneos y linfáticos. Las células endoteliales, por ejemplo, controlan el intercambio de sustancias entre la sangre circulante y los tejidos de alrededor. Sin embargo, el cerebro necesita un cuidado y protección especiales, porque muchas sustancias que son inocuas para otros órganos, podrían ser tóxicas para el CNS. Por ejemplo, algunas proteínas en el plasma sanguíneo (como por ejemplo la albúmina o la inmunoglobulina) pueden causar inflamación de sistema nervioso.

Para evitar que estas sustancias alcancen el cerebro, células endoteliales especializadas forman una barrera que restringe el movimiento de elementos desde la sangre circulante hacia el fluido extracelular en el CNS.

Uniones ocluyentes

Una variedad de juntas especiales, conocidas como  uniones ocluyentes o uniones estrechas conectan los espacios entre células endoteliales cerebrales adyacentes. Las uniones ocluyentes están formadas por proteínas que aproximan las membranas celulares. Dentro de las células, estas proteínas se anclan al citoesqueleto (una red de fibras en el interior celular que ayuda a dar y mantener la forma de la célula), mientras tanto, en el exterior celular, ellas interaccionan con otras proteínas de uniones ocluyentes de células vecinas. Como una cinta de doble cara, las uniones ocluyentes unen dos células para evitar el paso de la mayoría de las moléculas y los iones a través del espacio intercelular (ver figura 2).

Sólo algunas pequeñas moléculas (agua; ciertos gases como oxígeno y dióxido de carbono) y sustancias liposolubles (como pequeños ácidos grasos) pueden moverse pasivamente a través de la barrera. Otras moléculas, como la glucosa, deben ser transportadas por proteínas transportadoras especializadas, las cuales están embebidas en las membranas celulares. Así, el microambiente del cerebro se mantiene para que el sistema nervioso funcione de forma óptima y el CNS es protegido de sustancias dañinas.

Además del estrecho endotelio, las neuronas y otras células especializadas no neuronales (como astrocitos y microglia) orquestan la función de la barrera hematoencefálica (ver figura 3). Junto con las células endoteliales, forman una estructura dinámica llamada «Unidad neurovascular» (NVU, las siglas derivan de su nombre en inglés: neurovascular unit). Si alguna de las células del NVU falla, la barrera se rompe.

La barrera hematoencefálica y las enfermedades neurológicas

Varios desórdenes, como infecciones o traumas, pueden causar daño en las uniones ocluyentes y la NVU, destruyendo así la estructura estrechamente tejida de la barrera hematoencefálica. Cuando esto ocurre, el flujo, anteriormente controlado, de moléculas e iones que salían y entraban del cerebro, se vuelve errático. Toxinas, patógenos, o células del sistema inmune pueden entrar en el cerebro, causando inflamación en el CNS. Como respuesta, las células liberan citoquinas (sustancias que son secretadas tras una inflamación o tras la actividad del sistema inmune). Esto altera y degenera las neuronas, lo que conduce al desarrollo de enfermedades neurológicas.

Una de esas enfermedades es la esclerosis múltiple (MS, siglas derivas de su nombre en inglés: multiple sclerosis), un desorden autoinmune en el cual el sistema inmune ataca el CNS. Los pacientes experimentan síntomas como brazos y piernas adormecidos, sensación de descargas eléctricas y problemas en la visión. El desarrollo de MS es complicado, pero se cree que cambios en la barrera hematoencefálica juegan un papel importante. Los científicos piensan que algunas respuestas inflamatorias iniciales podrían ayudar a incrementar la permeabilidad de la barrera, lo cual permitiría que las células del sistema inmune invadan el cerebro. Esto aumenta las respuestas inflamatorias en el CNS, lo cual altera aún más la barrera e incrementa el daño de las células nerviosas.

Terapias para el futuro

Muchos estudios han mostrado la conexión entre la interrupción de la barrera hematoencefálica y otras enfermedades neurológicas, incluyendo infarto, epilepsia o enfermedades como Alzheimer y Párkinson. Por lo tanto, los investigadores creen que aumentando la reparación de una barrera hematoencefálica dañada es una buena estrategia para tratar enfermedades neurológicas.

Un ejemplo de ese tratamiento es el uso de una hormona esteroide llamada glucocorticoide, la cual reduce respuestas inflamatorias no deseadas y se cree que influye en la formación de uniones ocluyentes. Se ha demostrado que el glucocorticoide puede reparar la barrera hematoencefálica tanto en pacientes con MS como en modelos de ratón relacionados (Salvador et al., 2014). Sin embargo, esta hormona puede no ser factible para ser usada en tratamientos a largo plazo debido a sus efectos secundarios, los cuales incluyen cambios de humor, problemas gastrointestinales y altos niveles de azúcar en sangre (Ciriaco et al., 2013; Liu et al., 2013).

No obstante, otras potenciales terapias están siendo investigadas. Trasplantando un tipo de células progenitoras que pueda generar nuevas células endoteliales, por ejemplo, podría ayudar a reconstruir la barrera hematoencefálica tras un infarto (Kaneko et al., 2012). A medida que los estudios continúen, el entendimiento profundo de la alteración y reparación de la barrera hematoencefálica ofrecerá más opciones para el tratamiento de enfermedades neurológicas relacionadas.

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