Investigando las causas de las esquizofrenia Understand article

Traducido por Jorge J. Pérez-Maceira. Laurence Reed y Jackie de Belleroche hablan de la esquizofrenia – y cómo la genómica funcional podría ayudar a identificar sus causas.

La experiencia de la esquizofrenia

私

“No le parece que las letras japonesas – los kanji – son las cosas más extraordinarias del mundo? Usted sólo escribe este símbolo, 私 -que significa “yo” – y se puede comunicar con la gente. Les dice dónde ha estado y lo que piensa, y algunos kanji – los poderosos – pueden decir qué pensar y qué hacer.

Empecé a notar esto en la escuela – Vi que algunos kanji eran mucho más bonitos y mucho más poderosos que otros. Quité los poster de mi habitación y pinté mi kanji favorito en las paredes – los buenos – no los que me hacían sentir miedo. Mi madre se disgusto por esto – discutimos mucho sobre esto – y trató de pintar sobre ellos.

No podía ir a casa – mi madre se había librado de los kanji buenos – a donde quiera que miraba había kanji malos – Incluso empecé a ser capaz de escucharlos. Dormía donde podía – que tenía que ser fuera – dentro, me sentía atrapado. Perdí mucho peso y me sentía muy debilitado. Seis meses después, Fui detenido por la policía y me llevaron a la clínico…”

Introducción a la esquizofrenia

La esquizofrenia afecta a aproximadamente 1 de cada 100 personas y se reconoce en todo el mundo. En este artículo, vamos a hablar sobre esquizofrenia y cuáles son sus posibles causas, y presentar a continuación nuestros últimos descubrimientos para investigar las combinaciones entre influencias genéticas y ambientales que pueden conducir a esta enfermedad devastadora.

La mejor introducción a la esquizofrenia es escuchar lo que una persona con un diagnóstico de esquizofrenia dice actualmente – y esto es lo que la introducción a tratado de hacer. La historia de AB es ficticia, pero está basada en un caso real. La historia de cada persona que sufre esquizofrenia es diferente, pero hay algunas características comunes e importantes, que el caso de AB muestra.

Las características más destacadas de la esquizofrenia son las psicosis – significando delirios o alucinaciones. Al igual que muchas palabras usadas para describir los trastornos psiquiátricos, estos términos se usan con frecuencia libremente, aunque tengan una definición precisa. Un delirio es cuando alguien cree en ideas extrañas, por razones que no justifican dicha creencia. Una alucinación es la experimentación de sensaciones sin ninguna causa física externa de la sensación. Por ejemplo, en psicosis, estas alucinaciones son a menudo en forma de ‘voces’, que pueden decirle a la persona qué hacer, o pueden hablar de la persona, comentando sobre sus acciones.

Esta característica tiende a aparecer en la adolescencia, y tienden a ser ‘paranoicos’ – que significa simplemente que las experiencias que una persona tiene de alguna manera se refieren a él, como si fueran de alguna manera especiales. En el caso de AB, experimentó los intentos de su madre para eliminar los kanji como una amenaza directa, por lo que se fue de casa.

A pesar de que estos síntomas (conocidos como síntomas positivos) son llamativos, más menudo van acompañados de síntomas negativos – inactividad, incapacidad para relacionarse con gente e incapacidad para cuidar de uno mismo. En el caso de AB, ha dejado la escuela, se ha ido de casa y está caminando por las calles incapaz de cuidar de sí mismo. Los síntomas negativos tienden a aparecer poco a poco y gradualmente, y tienden a durar toda la vida del enfermo. Considerando que los actuales tratamientos médicos funcionan razonablemente bien con los síntomas positivos, los síntomas negativos son más difíciles de tratar.

Las posibles causas de la esquizofrenia

Cuanto más entendamos acerca de una enfermedad, más posibilidades tendremos de ser capaces de diagnosticarla y tratarla eficazmente. En particular, es importante entender las causas de la enfermedad o que contribuye a ello. ¿Cuánto sabemos sobre las causas de la esquizofrenia?

La Figura 1 (abajo) muestra muchos de los factores que sabemos que pueden influir en el comportamiento de una persona, sean o no sean enfermos mentales. Estos factores se muestran jerarquizados, o en escalera, partiendo de las características individuales más fundamentales de una persona hasta los factores que afectan a muchas personas.

En la base de esta jerarquía se encuentran los genes que una persona hereda de sus padres. Estos genes generan ARNm que sirven para sintetizar proteínas que forman la célula, incluidas en redes de células nerviosas en el cerebro. Estas redes dan lugar a nuestros pensamientos y sentimientos, y por lo tanto a la forma en que nos comportamos. El punto más importante es que esta jerarquía no se limita a trabajar en una dirección: el ambiente puede afectar a la manera en que nos comportamos, pensamos y sentimos, y puede producir cambios en el cerebro – es por eso que las flechas apuntan en ambas direcciones – y no siempre es posible decir cuáles son los factores más importantes sin estudiar el trastorno cuidadosamente.

Existen una serie de evidencias sobre las posibles causas de la esquizofrenia. Tiende a darse en familia, sugiriendo una causa genética. Sin embargo, también tiende a ocurrir más a menudo en condiciones de hacinamiento, lo que sugiere que el ambiente tiene un papel que jugar. Algunas drogas como las anfetaminas causan síntomas psicóticos. Todos estos factores también pueden trabajar juntos en un complejo proceso para causar esquizofrenia – esto es lo que hemos tratado de mostrar en la Figura 1.

Evidencias de una contribución genética

Una de las formas más sencillas de entender cómo los genes contribuyen a alguna afección es examinar cómo esta afección es compartida entre los gemelos idénticos. Si una afección es totalmente genética, entonces si un gemelo desarrolla la enfermedad, el otro desarrollará la condición. Esto se llama 100% de concordancia. Si la tasa de concordancia es menor que 100% (es decir, el otro gemelo no siempre desarrolla la enfermedad), entonces otros factores deben contribuir al desarrollo de la afección. En la esquizofrenia, los estudios de gemelos muestran que las tasas de concordancia entre gemelos idénticos en todo el mundo son 41-65%, lo que sugiere que tanto los factores genéticos como no genéticos (ambiente) juegan un papel significativo. Desenredar los factores genéticos y ambientales no es sencillo, no obstante. Además, el análisis general del ADN sugiere que no hay un único gen implicado en la esquizofrenia, sino que muchos genes parecen estar vinculados a la afección, y su efecto puede ser independiente o acumulativo.

Interacciones genéticas y ambientales

Una forma de investigar el efecto combinado de los genes y el ambiente es estudiar qué genes están activos (expresados) en las regiones cerebrales afectadas en la esquizofrenia. Cuáles de nuestros genes son expresados depende, por supuesto, de los genes codificados en nuestro ADN como así mismo de factores ambientales. Por ejemplo, los fumadores tienen una mayor actividad (expresión) de genes que codifican enzimas que participan en el metabolismo del humo del tabaco que los no fumadores. Nosotros queríamos ver si la expresión de genes también difiere entre personas con y sin esquizofrenia.

Podemos determinar el nivel de expresión génica mediante la medición de la cantidad de ARNm y proteínas que se producen a partir de un gen en particular. Si un gen se expresa más (o menos) en personas con esquizofrenia que en personas no afectadas, el gen puede estar implicado en la esquizofrenia (ya sea como causa o como consecuencia de la enfermedad).

Examinando la expresión de genes permite ver la influencia combinada de los efectos genéticos (codificados por el ADN) y los efectos ambientales (que pueden modificar los niveles de expresión de algunos genes) para ser investigados. A través de los últimos avances tecnológicos, ahora es posible el uso de microarrays, que permiten la expresión de más de 30000 transcripciones de genes de un individuo para ser analizados al mismo tiempo (para una actividad de aula para similar microarrays, ver Koutsos et al., 2009).

Los genes que se expresan, por supuesto, varían de un tejido a otro – está es una de las razones por lo cual los diferentes tejidos son diferentes. Entonces, ¿Cómo sabemos en qué regiones del cerebro examinar la expresión de los genes? Anteriores pruebas de imágenes del cerebro y post-mortem han ayudado a definir las regiones cerebrales más afectadas por la esquizofrenia, por ejemplo mediante la comparación de las imágenes cerebrales de personas con y sin esquizofrenia. Una de estas regiones clave del cerebro es la corteza frontal, que es la responsable de la planificación compleja, el daño en esta región produce una pérdida de motivación similar a los síntomas negativos de la esquizofrenia.

Basándonos en estos análisis previos, por lo tanto, nosotros medimos los cambios en la expresión génica en la corteza prefrontal (que es parte de la corteza frontal), usando muestras post-mortem de los cerebros de 28 pacientes de esquizofrenia (el grupo prueba) y 23 de personas sanas (el grupo control) en el Reino Unido, de la misma edad y género. También comparamos nuestros resultados con los de un estudio similar usando una base de datos de EE. UU. (Glatt et al., 2005).

Hemos encontrado 49 genes que muestran una clara diferencia en la expresión entre los grupos prueba y control, una diferencia en la misma línea en los grupos de EE.UU y de Reino Unido (Maycox et al., 2009). De estos 49 genes, 33 eran menos activos (disminución) en pacientes con esquizofrenia que en personas sanas, y 16 eran más activos (incremento). Se examinaron factores de confusión potenciales como la exposición a drogas de abuso y alcohol, tabaquismo o tratamientos farmacológicos, pero no había evidencias de que la expresión de estos genes se correlacionara con dichos factores.

¿Qué vías funcionales están afectadas?

Cuando nos fijamos en las funciones de los 49 genes que se expresan diferencialmente en las personas sanas y pacientes de esquizofrenia, pudimos ver que estaban involucrados en las rutas bioquímicas que afectan a funciones específicas en el cerebro: neurotransmisión sináptica, transducción de señal, dinámica del citoesqueleto (ver Figura 2, abajo) y desarrollo neurológico.

Para entender esto, tenemos que echar un vistazo más de cerca a las células del cerebro: las neuronas. Típicamente, una neuronas se compone de una cuerpo celular, que contiene el núcleo; muchas extensiones del cuerpo celular, conocidas como dendritas y una sola prolongación, llamada axón, que puede ser de hasta 1 m (ver Figura 3, derecha).

Las neuronas están unidas entre sí por las sinapsis, permitiendo al impulso nervioso eléctrico que se transmita de una neurona a la siguiente: esto es denominado como transmisión sináptica y puede ser iniciada por la liberación de una sustancia química especializada, un neurotransmisor, en la sinapsis. Los neurotransmisores liberados por una neurona interactúan con receptores en cualquiera de las espinas dendríticas (protuberancias en las dendritas) o el cuerpo celular de la neurona siguiente. En esa segunda neurona, la señal química es convertida de nuevo en una señal eléctrica en un proceso conocido como transducción de señales. La estructura de nuestras neuronas no es, sin embargo, estática, sino que cambia de acuerdo con las señales que recibimos – nuestras experiencias. La estructura de la sinapsis en particular puede cambiar en respuesta a las señales que recibe – así es como se forman los recuerdos, las habilidades son aprendidas y se integran las experiencias. Estos cambios reflejan la dinámica del citoesqueleto de la célula y contribuyen al proceso general denominado como plasticidad sináptica.

Los 49 genes que se expresan de manera diferente en las personas con esquizofrenia, por lo tanto, están involucrados en los procesos cerebrales fundamentales que determinan cómo las células del cerebro responden a señales externas y de los impulsos nerviosos en otras partes del cerebro; estas respuestas incluyen un cambio en la densidad de las espinas dendríticas en las sinapsis. Esto es consistente con la disminución de la densidad de sinapsis observada microscópicamente en exámenes post-mortem de los cerebros de las personas con esquizofrenia. Tales cambios en la sinapsis son conocidos por ser la clave para los cambios adaptativos que ocurren durante el aprendizaje y el desarrollo – los cambios se conocen como plasticidad sináptica.

Los patrones inusuales de expresión genética que hemos detectado en pacientes con esquizofrenia sugieren que la esquizofrenia altera la plasticidad sináptica en la corteza prefrontal, que suponemos dan lugar a problemas de aprendizaje e interacción social – características que están asociadas con la esquizofrenia. Nuestros resultados, por lo tanto, sugieren que la esquizofrenia puede ser consecuencia de un efecto acumulativo de múltiples factores (genéticos y ambientales) sobre estas vías funcionales.

Implicaciones para los pacientes

A partir de estos estudios y similares, esperamos comprender que cambios ocurren a nivel molecular en pacientes con esquizofrenia. Algunos de estos cambios moleculares pueden ser comunes a todos los pacientes con esquizofrenia, mientras que otros corresponden a características específicas tales como cambios cognitivos que conducen a menudo a las personas con esquizofrenia tengan dificultades para concentrarse y aprender. Fundamentalmente, este conocimiento proporcionará pistas sobre los procesos que tienen lugar en como la esquizofrenia se desarrolla. Si podemos entender estos procesos, este conocimiento nos puede ayudar a diagnosticas la enfermedad y diseñar mejores tratamientos para los pacientes o para determinados grupos de pacientes. En general, los estudios como este proporcionan ‘piezas de un rompecabezas’ lo que nos ayudará a juntar la imagen de cómo los genes y el ambiente contribuyen al desarrollo de la esquizofrenia.

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