Σακχαρώδης Διαβήτης Understand article

Μετάφραση από: Γρηγοριάδη Σωκράτη (Grigoriadis Sokratis) – Βιολόγο, Μεταπτυχιακό Φοιτητή, Ιατρική Σχολή - ΕΚΠΑ και Παναγιώτη Κ. Στασινάκη (Panagiotis K. Stasinakis) - Εκπαιδευτικός,…

Η δομή της ινσουλίνης
Ευγενική χορηγία του Dean
Madden

Μεταφράζοντας από τα Αρχαία Ελληνικά, σακχαρώδης διαβήτης σημαίνει ‘γλυκιά ροή μελιού’ και προέρχεται από μία εποχή στην οποία η γευστική δοκιμασία των ούρων των ασθενών αποτελούσε ακόμα μέρος του διαγνωστικού ρεπερτορίου του ιατρού. Από τη γλυκιά γεύση των ούρων, ο σακχαρώδης διαβήτης μπορούσε να διακριθεί από τον άποιο διαβήτη, μία άλλη ασθένεια, με αυξημένη απέκκριση ούρων.

Ο όρος σακχαρώδης διαβήτης συμπεριλαμβάνει διάφορες παθολογικές καταστάσεις με υποκείμενα αίτια που χαρακτηρίζονται από ανώμαλη αύξηση των επιπέδων σακχάρου (γλυκόζης) στο αίμα.

Ταξινόμηση

Το 1997, ο Παγκόσμιος Οργανισμός Υγείας και η Αμερικανική Ένωση Διαβήτη συμφώνησαν σε μία νέα ταξινόμηση για τον σακχαρώδη διαβήτη. Οι πιο συχνές μορφές διαβήτη είναι ο διαβήτης Τύπου 1 και ο διαβήτης Τύπου 2. Ο διαβήτης Τύπου 1 συνήθως εκδηλώνεται κατά τη διάρκεια της παιδικής ή της εφηβικής ηλικίας, αλλά πρόσφατα έγινε φανερό πως και οι ενήλικες μπορούν επίσης να αναπτύξουν αυτήν τη μορφή, σε ορισμένες περιπτώσεις μέχρι και την δεκαετία των σαράντα ή των πενήντα ετών. Ο διαβήτης Τύπου 2 είναι ως επί των πλείστων η ασθένεια των ηλικιωμένων, αλλά καθώς αυξάνονται τα ποσοστά της παχυσαρκίας, ολοένα και περισσότεροι νέοι ενήλικες, ακόμη και έφηβοι, διαγιγνώσκονται με αυτή τη μορφή της ασθένειας. Άλλες μορφές διαβήτη περιλαμβάνουν τον διαβήτη κύησης (διαβήτης εγκυμοσύνης), τον διαβήτη μετά από επεμβατική εκτομή του παγκρέατος και σπάνιες μορφές γενετικού διαβήτη.

Επιδημιολογία

Περίπου το 90% των ασθενών με σακχαρώδη διαβήτη πάσχουν από διαβήτη Τύπου 2. Υπολογίζεται ότι 150 εκατομμύρια άνθρωποι παγκοσμίως πάσχουν από διαβήτη Τύπου 2 και ο αριθμός αυτός αναμένεται να διπλασιαστεί μέσα στα επόμενα 20 χρόνια. Το μεγαλύτερο μέρος της αύξησης αυτής θα προέλθει από αναπτυσσόμενες και κατώφλιες χώρες όπως η Ινδία και η Κίνα. Στις ΗΠΑ, όπου ο επιπολασμός του διαβήτη είναι υψηλός, εκτιμάται ότι ένας στους τρεις ανθρώπους θα αναπτύξει διαβήτη Τύπου 2.   

Παθοφυσιολογία

Φυσιολογική κατάσταση

Το σώμα αντλεί γλυκόζη από διάφορες πηγές. Αρχικά, προσλαμβάνεται από την τροφή στο έντερο, είτε άμεσα ως γλυκόζη είτε μετά την πέψη των πιο σύνθετων υδατανθράκων σε γλυκόζη και άλλα απλά σάκχαρα. Δευτερευόντως, η γλυκόζη συντίθενται από άλλες ενεργειακές πηγές, κυρίως στο ήπαρ, μέσω μίας διαδικασίας γνωστή ως γλυκονεογένεση. Τρίτον, η γλυκόζη αποθηκεύεται στο ήπαρ, στους μύες και σε άλλους ιστούς με τη μορφή του γλυκογόνου. Όταν απαιτείται γλυκόζη, το γλυκογόνο διασπάται σε γλυκόζη και εκκρίνεται στην κυκλοφορία του αίματος.   

Η γλυκόζη μεταφέρεται μέσω του αίματος, όπου και απορροφάται από ιστούς που χρειάζονται γλυκόζη. Μετά από ένα γεύμα, περίπου το 80% των σακχάρων του αίματος προσλαμβάνεται από τα μυϊκά κύτταρα. Κατά τη διάρκεια της νηστείας, ωστόσο, πάνω από το 50% της γλυκόζης προσλαμβάνεται από τον εγκέφαλο. Η ανισορροπία αυτή οφείλεται πιθανώς στο ότι η γλυκόζη αποτελεί τη μοναδική πηγή ενέργειας για τον εγκέφαλο και το σώμα χρειάζεται να εξασφαλίσει την παροχή γλυκόζης στο εγκέφαλο. Εάν τα επίπεδα σακχάρου στο αίμα πέσουν πολύ χαμηλά (υπογλυκαιμία), οι εγκεφαλικές  δυσλειτουργίες, προκαλούν τέτοια συμπτώματα όπως απώλεια συγκέντρωσης, ζάλη και λιποθυμία, ή, σε σοβαρές περιπτώσεις, σπασμούς, κώμα και θάνατο.

Ρύθμιση της γλυκόζης
Ευγενική χορηγία του Dean
Madden

Οι διαδικασίες πρόσληψης και απελευθέρωσης της γλυκόζης ρυθμίζονται πολύ αυστηρά από ορμόνες. Η πιο σημαντική ορμόνη είναι η ινσουλίνη, διότι είναι η μοναδική ορμόνη η οποία μπορεί να ελαττώσει τα επίπεδα των σακχάρων στο αίμα. Η ινσουλίνη συντίθεται και εκκρίνεται μόνο από τα βήτα κύτταρα των νησίδων του παγκρέατος. Ελαττώνει τα επίπεδα γλυκόζης στο αίμα διευκολύνοντας την πρόσληψη της γλυκόζης από το αίμα από όλους τους κυτταρικούς τύπους, μειώνοντας την γλυκονεογένεση και επάγοντας την αποθήκευση της γλυκόζης με τη μορφή του γλυκογόνου.

Πολλές άλλες ορμόνες, όπως η αδρεναλίνη, η γλυκαγόνη, οι θυρεοειδικές ορμόνες και οι αυξητικές ορμόνες, εμπλέκονται στην αύξηση των επιπέδων των σακχάρων στο αίμα.

Αντίσταση στην ινσουλίνη

Η μεγάλη πλειονότητα των ασθενών με διαβήτη Τύπου 2 ή με προ – διαβήτη χαρακτηρίζονται από αντίσταση στην ινσουλίνη. Παρά τα φυσιολογικά ή ακόμα και τα αυξημένα επίπεδα ινσουλίνης στο αίμα, η ινσουλίνη έχει μικρότερη επίδραση από ότι σε φυσιολογικά άτομα. Περιφερική αντίσταση στην ινσουλίνη σημαίνει ότι η ινσουλίνη είναι λιγότερο αποτελεσματική στη διαμεσολάβηση της πρόσληψης της γλυκόζης του αίματος από τα μυϊκά κύτταρα. Στο ήπαρ, η ινσουλίνη αποτυγχάνει να καταστείλει την παραγωγή νέας γλυκόζης και την αποδόμηση του γλυκογόνου. Έτσι, η αντίσταση στην ινσουλίνη συμβάλει στην ομοιόσταση της γλυκόζης προς υψηλά επίπεδα σακχάρου στο αίμα (υπεργλυκαιμία).

Διαβήτης Τύπου 1

Ο διαβήτης Τύπου 1 είναι ένα αυτοάνοσο νόσημα. Σε άτομα με γενετική προδιάθεση, πυροδοτείται μία φλεγμονή των βήτα παγκρεατικών κυττάρων, πιθανότατα από μία ιογενή λοίμωξη. Επειδή τα βήτα κύτταρα είναι τα μόνα ικανά τα παράγουν και να εκκρίνουν ινσουλίνη, προκύπτει πλήρης ανεπάρκεια ινσουλίνης. Ως αποτέλεσμα, όλοι οι ασθενείς με διαβήτη Τύπου 1 απαιτούν θεραπεία υποκατάστασης της ινσουλίνης. Η μόνη εξαίρεση είναι κατά τη διάρκεια της ‘περιόδου του μέλιτος’  που μερικοί ασθενείς βιώνουν λίγο μετά την διάγνωση και την αρχική θεραπεία, λόγω κάποιας υπολειπόμενης  έκκρισης ινσουλίνης νωρίς κατά την πρόοδο της ασθένειας.

Διαβήτης Τύπου 2

Η δομή του παγκρέατος
Ευγενική χορηγία του Dean
Madden

Ο διαβήτης Τύπου 2 αποτελεί ένα χαρακτηριστικό παράδειγμα μίας νόσου η οποία προκαλείται από ένα συνδυασμό γενετικών και περιβαλλοντικών παραγόντων. Η γενετική επιρροή είναι μεγαλύτερη από ότι στον διαβήτη Τύπου 1: το πανομοιότυπο δίδυμο ενός ασθενούς με διαβήτη Τύπου 2  είναι σχεδόν σίγουρο ότι θα αναπτύξει την ασθένεια. Από την άλλη πλευρά, οι παράγοντες του τρόπου ζωής όπως η δίαιτα και η άσκηση είναι επίσης καθοριστικοί: σε περιόδους σπάνιας προσφοράς τροφής, για παράδειγμα, η επίπτωση του διαβήτη Τύπου 2 είναι πολύ χαμηλή. Ένα καλό παράδειγμα αλληλεπίδρασης της γενετικής και του τρόπου ζωής αποτελούν οι Ινδιάνοι Πίμα. Αυτοί που διαμένουν στο Μεξικό έχουν επιπολασμό για τον διαβήτη περίπου στο 8%, ενώ εκείνοι που έχουν μεταναστεύσει στις ΗΠΑ, όπου ο τρόπος ζωής είναι πιο καθιστικός και η πρόσβαση σε τρόφιμα πλούσια σε λιπαρά είναι ευκολότερη, έχουν επιπολασμό διαβήτη περίπου 50%.

Η συχνότητα εμφάνισης του
διαβήτη στους Ινδιάνους
Πίμα: αλληλεπίδραση
γονιδίου – περιβάλλοντος

Ο πιο σημαντικός παράγοντας κινδύνου για τον διαβήτη Τύπου 2 είναι η παχυσαρκία. Επιδημιολογικές μελέτες έχουν δείξει ότι, σε σύγκριση με τα λεπτά άτομα, οι πολύ παχύσαρκοι άντρες και γυναίκες (δείκτης μάζας σώματος >35) έχουν αυξημένη πιθανότητα εμφάνισης σακχαρώδη διαβήτη Τύπου 2 κατά 60 και 90 φορές, αντίστοιχα (βλέπε εικόνα). Όσον αφορά τη γενετική, ο διαβήτης Τύπου 2 είναι μία πολυπαραγοντική ασθένεια για την οποία δεν είναι υπεύθυνο ένα μόνο γονίδιο.

Η παχυσαρκία ως
παράγοντας κινδύνου για
τον διαβήτη Τύπου 2:
σχετικός κίνδυνος για
διαβήτη Τύπου 2
(διορθωμένος με βάση την
ηλικία)

Σε αντίθεση με τους ασθενείς με εμφανή διαβήτη Τύπου 2, οι ασθενείς με προ – διαβήτη (που χαρακτηρίζονται από αντίσταση στην ινσουλίνη) δεν εμφανίζουν υπεργλυκαιμία κατά τη νηστεία. Ωστόσο, μετά από δοκιμασία όπως είναι δοκιμή ανοχής στη γλυκόζη από το στόμα (οGTT), κατά τη διάρκεια της οποίας ελήφθησαν 75 γραμμάρια γλυκόζης, οι ασθενείς εμφάνισαν παθολογικά υψηλά επίπεδα γλυκόζης (βλέπε Πίνακα 1). Οι ασθενείς αυτοί, επομένως, χαρακτηρίζονται ως έχοντες μειωμένη ανοχή στη γλυκόζη.

Για περιορισμένο χρονικό διάστημα, τα παγκρεατικά βήτα κύτταρα είναι ικανά να παράγουν αρκετή ινσουλίνη για να ξεπεράσουν την αντίσταση στην ινσουλίνη, έτσι πολλοί ασθενείς με προ – διαβήτη έχουν στην πραγματικότητα αυξημένα επίπεδα ινσουλίνης στο πλάσμα. Ωστόσο, στους περισσότερους ασθενείς, ο ρυθμός θανάτου των βήτα – κυττάρων υπερβαίνει εκείνο του σχηματισμού βήτα – κυττάρων στο πάγκρεας, με αποτέλεσμα να υπάρχουν λιγότερα ινσουλινο – παραγωγά βήτα κύτταρα.  Όταν η ικανότητα ινσουλινο – παραγωγής του παγκρέατος ξεπεραστεί από τις αυξημένες απαιτήσεις σε ινσουλίνη που προκύπτουν από την ανοχή στην ινσουλίνη, ο ασθενής αναπτύσσει εμφανή διαβήτη Τύπου 2.

Τρεις βασικοί παράγοντες συνεισφέρουν στην υπεργλυκαιμία:

  1. Αντίσταση στην ινσουλίνη στον μυϊκό ιστό, που αναγκάζει τους μύες να προσλαμβάνουν λιγότερη γλυκόζη από το αίμα.
  2. Μειωμένη έκκριση ινσουλίνης από το πάγκρεας.
  3. Αυξημένη παραγωγή γλυκόζης από το ήπαρ ως συνέπεια της ηπατικής αντίστασης στην ινσουλίνη.

Τα τελευταία χρόνια, έχει δειχθεί ότι ο λιπώδης ιστός και το κεντρικό νευρικό σύστημα διαδραματίζουν επίσης σημαντικούς ρόλους στην παθογένεση του διαβήτη Τύπου 2.

Διάγνωση

Συμπτώματα

Τα μη ειδικά πρόωρα συμπτώματα του διαβήτη περιλαμβάνουν κόπωση, έλλειψη γενικής ευημερίας, ή αυξημένη τάση προς λοιμώξεις, π.χ. λοιμώξεις της ουροδόχου κύστης. Όταν η υπεργλυκαιμία γίνεται πιο έντονη, οι ασθενείς χάνουν γλυκόζη μέσω των ούρων, και παράγουν περισσότερα ούρα. Αυτό οδηγεί στα συμπτώματα του εμφανούς διαβήτη, τα οποία είναι τυπικά τα αρχικά συμπτώματα του διαβήτη Τύπου 1: αυξημένη συχνότητα ούρησης που οδηγεί σε έντονο αίσθημα δίψας και στη συνέχεια σε αφυδάτωση και απώλεια βάρους.

Έλεγχος

Στα αρχικά στάδια του διαβήτη Τύπου 2, οι ασθενείς έχουν ελάχιστα ή και καθόλου συμπτώματα, και συχνά παραμένουν χωρίς διάγνωση για αρκετά χρόνια. Δυστυχώς, οι επιπλοκές του διαβήτη (βλέπε παρακάτω) συχνά αναπτύσσονται κατά τη διάρκεια της περιόδου αυτή. Για τον λόγο αυτό, είναι σημαντικό να ελέγχονται αυτοί που έχουν κίνδυνο να αναπτύξουν διαβήτη Τύπου 2, όπως οι παχύσαρκοι άνθρωποι, αυτοί με οικογενειακό ιστορικό διαβήτη, και γυναίκες οι οποίες είχαν βιώσει στο παρελθόν διαβήτη κύησης. Ο έλεγχος μπορεί να πραγματοποιηθεί είτε προσδιορίζοντας τα επίπεδα γλυκόζης στο αίμα ενώ το άτομο βρίσκεται σε νηστεία ή με τη διενέργεια οGTT (βλέπε παρακάτω). Τα πιο σημαντικά κριτήρια για τη διάγνωση του διαβήτη παρουσιάζονται στον Πίνακα 1.

  Φυσιολογικά Διαταραχή των επιπέδων γλυκόζης νηστείας ή ανοχή στη γλυκόζη Ο εμφανής διαβήτης
Πίνακας 1: Διαγνωστικά κριτήρια για τον διαβήτη Τύπου 2
Γλυκόζη νηστείας <110 mg/dl
<6.1 mmol/l
110-125 mg/dl
6.1-6.9 mmol/l
≥126 mg/dl
≥7.0 mmol/l
2 h after oGTT <140 mg/dl
<7.8 mmol/l
140-199 mg/dl
7.8-11.1 mmol/l
≥200 mg/dl
≥11.1 mmol/l

Ο πιο σημαντικός δείκτης για την παρακολούθηση της πορείας του διαβήτη είναι η γλυκοζυλιωμένη αιμοσφαιρίνη (HbA1c). Όσο υψηλότερη είναι η τιμή της γλυκόζης στο αίμα με την πάροδο του χρόνου, τόσο περισσότερη μη ενζυμική γλυκοζυλίωση της αιμοσφαιρίνης λαμβάνει χώρα. Επειδή η αιμοσφαιρίνη μεταφέρεται στα ερυθρά κύτταρα του αίματος, τα οποία έχουν μέση διάρκεια ζωής περίπου 120 ημέρες, η τιμή της HbA1c είναι μία αντανάκλαση του ελέγχου της γλυκόζης κατά τους τρείς προηγούμενους μήνες. Στις περισσότερες δοκιμασίες, μία τιμή HbA1c <6.1% θεωρείται φυσιολογική. Για τους διαβητικούς ασθενείς η τιμή στόχος της HbA1c είναι <7,0%, η ακόμη <6,5%.

Θεραπεία

Η βάση της θεραπείας του διαβήτη είναι η εκπαίδευση των ασθενών σχετικά με την παθογένεση της ασθένειας, τις επιπλοκές του διαβήτη, τη δίαιτα και τη φαρμακευτική θεραπεία, και τις άλλες πτυχές της νόσου.

Όλοι οι διαβητικοί ασθενείς χρειάζεται να καθοδηγούνται για την κατάλληλη δίαιτα και άσκηση, και την ανάγκη, στις περισσότερες περιπτώσεις να απωλέσουν βάρος. Αυτοί οι ασθενείς με διαβήτη Τύπου 2 που καταφέρνουν να αλλάξουν δραστικά τον τρόπο ζωής τους και να απωλέσουν σημαντικά ποσά βάρους έχουν πολύ καλές πιθανότητες να απαλλαγούν από τη νόσο. Δυστυχώς, μόνο μία πολύ μικρή μειονότητα τον ασθενών το επιτυγχάνουν αυτό.

Εάν η τιμή της HbA1c παραμένει πάνω από 7% παρά τη βελτίωση μέσω δίαιτας και άσκησης, απαιτείται φαρμακευτική θεραπεία. Πολλά αντι – διαβητικά φάρμακα που λαμβάνονται δια στόματος βρίσκονται σήμερα στην αγορά τα οποία στοχεύουν διάφορα αίτια της υπεργλυκαιμίας. Η μετφορμίνη μειώνει τη παραγωγή της ηπατικής γλυκόζης, τα φάρμακα σουλφονυλουρίας αυξάνουν την έκκριση της παγκρεατικής ινσουλίνης, και οι γλιταζόνες μειώνουν την περιφερική αντίσταση στην ινσουλίνη.

Εάν η τιμή της HbA1c παραμένει πάνω από 7% παρά τη θεραπεία με διάφορα αντι – διαβητικά φάρμακα που λαμβάνονται δια στόματος, ενδείκνυται η θεραπεία με ινσουλίνη. Το πρώτο βήμα είναι συχνά η θεραπεία με ινσουλίνη μακράς δράσης κατά την ώρα του ύπνου. Τελικώς, πολλοί ασθενείς με διαβήτη Τύπου 2, όπως και οι ασθενείς με διαβήτη Τύπου 1, απαιτούν πλήρη θεραπεία με ινσουλίνη. Αυτή θα είναι είτε ένα σταθερό σχήμα χορήγησης δύο φορές ημερησίως ενός μείγματος ινσουλίνης που περιέχει ινσουλίνη βραδείας δραστικότητας και ινσουλίνη μακράς δραστικότητας ή εντατική θεραπευτική αγωγή με ένεση ινσουλίνης μακράς διάρκειας κατά την ώρα του ύπνου και/ή το πρωί, και ενέσεις ινσουλίνης μικρής δραστικότητας με τα γεύματα. Η δόση της ινσουλίνης και η πρόσληψη τροφής πρέπει να συμφωνούν στενά για την αποτροπή της υπερ – ή της υπογλυκαιμίας.

Λόγω του υψηλού κινδύνου εμφάνισης καρδιαγγειακών προβλημάτων (βλέπε παρακάτω), είναι σημαντικό να αντιμετωπιστούν όχι μόνο οι διαταραχές της γλυκόζης αλλά και άλλοι παράγοντες κινδύνου καρδιαγγειακών παθήσεων όπως είναι η υψηλή αρτηριακή πίεση και τα υψηλά επίπεδα χοληστερόλης.

Επιπλοκές

Εξαιτίας της υψηλής συχνότητας επιπλοκών, ο διαβήτης μειώνει σημαντικά το προσδόκιμο ζωής. Εξαιτίας των επιπλοκών με τα μικρά αιμοφόρα αγγεία (μικροαγγειακή νόσος), ο διαβήτης Τύπου 2 είναι σήμερα το πιο συχνό αίτιο της επίκτητης απώλειας όρασης (διαβητική αμφιβληστροειδοπάθεια), της νεφρικής ανεπάρκειας (διαβητική νεφροπάθεια), και του ακρωτηριασμού (διαβητικό πόδι) στον εκβιομηχανισμένο κόσμο. Η πιο συχνή μικροαγγειακή επιπλοκή είναι η διαβητική νευροπάθεια, συνήθως μία νόσος των περιφερικών αισθητήριων νεύρων, η οποία παρεμποδίζει την αντίληψη της δόνησης, της θερμοκρασίας, και του πόνου στα πόδια και στα άκρα. Σε μεταγενέστερα στάδια, η διαβητική νευροπάθεια μπορεί να χαρακτηρίζεται από έντονο πόνο.

Επιπρόσθετα, ο διαβήτης Τύπου 2 συσχετίζεται με επιπλοκές των μεγάλων αιμοφόρων αγγείων (μακροαγγειακή νόσος, και με δύο – έως πέντε – φορές αυξημένο κίνδυνο καρδιοαγγειακής νόσου, κυρίως εμφράγματος του μυοκαρδίου (καρδιακής προσβολής) και εγκεφαλικών επεισοδίων.

Προοπτική

Νέες μέθοδοι εφαρμογής εισπνεόμενης και δια του στόματος λαμβανόμενης ινσουλίνης δοκιμάζονται επί του παρόντος σε κλινικές μελέτες, μαζί με φάρμακα με προφίλ βελτιωμένης αποτελεσματικότητας και μειωμένων παρενεργειών.

Πιο σημαντικά, ωστόσο, θα ήταν τα προληπτικά μέτρα αναχαίτισης της παγκόσμιας αύξησης της παχυσαρκίας και του διαβήτη, ειδικά στις αναπτυσσόμενες χώρες στις οποίες θα εμφανιστούν οι περισσότερες από τις προβλεπόμενες νέες περιπτώσεις διαβήτη.


Review

Το άρθρο αυτό είναι κατάλληλο για την ενημέρωση των καθηγητών δευτεροβάθμιας εκπαίδευσης για το σακχαρώδη διαβήτη, ένα θέμα γενικού ενδιαφέροντος και κοινωνικά συσχετιζόμενο. Η νόσος αυτή γίνεται ολοένα και πιο κοινή στις εκβιομηχανισμένες χώρες ακόμα και στις αναπτυσσόμενες χώρες.

Το κείμενο, το οποίο χωρίζεται σε παραγράφους για να κάνει την ανάκτηση πληροφοριών εύκολη, λαμβάνει υπόψιν κάθε πτυχή της νόσου, γράφεται με απλό τρόπο, και επεξηγεί με σαφήνεια τεχνικούς όρους.

Συνιστώ τη χρήση του υλικού αυτού για τον δάσκαλο ως βάση για δραστηριότητες στην τάξη σχετικά με την φυσιολογία του ανθρώπου και την εκπαίδευση για την υγεία. Οι μαθητές της δευτεροβάθμιας εκπαίδευσης θα επωφεληθούν επίσης από την χρήση αυτού του άρθρου ως πηγή πληροφοριών για να εργαστούν αυτόνομα.

Giulia Realdon, Ιταλία

License

CC-BY-NC-ND

Download

Download this article as a PDF