Ερευνώντας τα αίτια της σχιζοφρένειας Understand article

Μετάφραση από: Αναστασία Τραυλού (Anastasia Travlou) – Φοιτήτρια Βιολογίας, ΑΠΘ και Παναγιώτη Κ. Στασινάκη (Panagiotis K. Stasinakis) - Εκπαιδευτικός, Βιολόγος, MEd, PhD, Πανελλήνια Ένωση…

Η εμπειρία της σχιζοφρένειας

私

«Δε νομίζετε πως τα Ιαπωνικά γράμματα –τα κάντζι- είναι τα πιο ξεχωριστά πράγματα στον κόσμο; Μπορείτε απλά να γράψετε αυτό το σύμβολο, 私, το οποίο σημαίνει «Εγώ», και εκείνο μπορεί να επικοινωνήσει με τους ανθρώπους, ενημερώνοντας τους για το πού ήσασταν και το τι σκέφτεστε: κάποια κάντζι, τα πιο δυναμικά, μπορούν να τους πουν τι να σκεφτούν καθώς και τι να κάνουν.

Η διαπίστωση αυτή έγινε για πρώτη φορά όταν ήμουν στο σχολείο, παρατηρώντας πως κάποια κάντζι είναι πιο ωραία και πιο δυναμικά από κάποια άλλα. Ξεκόλλησα κάποιες αφίσες απ’ το δωμάτιό μου και ζωγράφισα τα αγαπημένα μου κάντζι στους τοίχους- αυτά που είναι καλά, όχι αυτά που με φόβιζαν. Η μητέρα μου αναστατώθηκε αρκετά, μαλώσαμε έντονα, και προσπάθησε να βάψει τον τοίχο όπου υπήρχαν τα γράμματα.

Δεν μπορούσα να πάω σπίτι, η μητέρα μου είχε ξεφορτωθεί όλα αυτά τα ωραία κάντζι, οπουδήποτε και να κοιτούσα αντίκριζα όλα αυτά τα άσχημα κάντζι, άρχισα ακόμα και να μπορώ να τα ακούω. Κοιμόμουν όπου μπορούσα, έπρεπε να ήταν έξω γιατί μέσα ένιωθα τόσο παγιδευμένη. Έχασα αρκετό βάρος και ένιωθα πολύ αδύναμη. Ύστερα από έξι μήνες με μάζεψε η αστυνομία και με μετέφερε στην κλινική…»

Εισαγωγή στη σχιζοφρένεια

Η σχιζοφρένεια επηρεάζει 1 στους 1000 ανθρώπους και εμφανίζεται παγκοσμίως. Σ’ αυτό το άρθρο θα συζητήσουμε τι είναι η σχιζοφρένεια,  ποια είναι τα πιθανά αίτια της, και ύστερα, εισάγοντας κάποια στοιχεία από τις πρόσφατες έρευνες μας, θα ερευνήσουμε τον συνδυασμό γενετικών και περιβαλλοντικών επιδράσεων που μπορούν να οδηγήσουν σε αυτή την καταστροφική κατάσταση.

Η καλύτερη εισαγωγή στη σχιζοφρένεια είναι να ακούσουμε τι ακριβώς λέει το άτομο που έχει διαγνωσθεί με σχιζοφρένια, και αυτή την εισαγωγή κάναμε. Το παραπάνω άτομο ΑΒ είναι πλασματικό, αλλά βασίζεται σε πραγματική περίπτωση. Η ιστορία κάθε ατόμου που υποφέρει από σχιζοφρένια είναι διαφορετική, αλλά υπάρχουν κάποια κοινά και σημαντικά χαρακτηριστικά, τα οποία φαίνονται στην ιστορία του ΑΒ.

Τα πιο εντυπωσιακά χαρακτηριστικά της σχιζοφρένειας είναι αυτά της ψύχωσης, που σημαίνει αυταπάτες και παραισθήσεις. Επειδή υπάρχουν πολλές λέξεις που χρησιμοποιούνται προκειμένου να περιγράψουν τις ψυχιατρικές δυσλειτουργίες, αυτοί οι όροι χρησιμοποιούνται αρκετά ελεύθερα, πάραυτα έχουν συγκεκριμένη ετυμολογία. Η αυταπάτη είναι όταν κάποιος πιστεύει πολύ περίεργες ιδέες για λόγους που δεν δικαιολογούν αυτή την πίστη. Η παραίσθηση είναι η βίωση αισθήσεων χωρίς να υπάρχει κάποιο εξωτερικό φυσικό αίτιο που να προκαλεί τη αίσθηση. Για παράδειγμα, στην ψύχωση, αυτές οι παραισθήσεις εμφανίζονται συχνά με τη μορφή «φωνών» οι οποίες πιθανόν να καθοδηγεί το άτομο για το τι να κάνει, ή να πιθανόν να μιλάει για το άτομο σχολιάζοντας τις ενέργειές του.

Τείνει, αυτά τα χαρακτηριστικά, να εμφανίζονται στην εφηβεία και να καταγράφονται ως ‘παρανοϊκά’, το οποίο απλά σημαίνει πως οι εμπειρίες που έχει ένας άνθρωπος σχετικά με τον εαυτό του, σαν να είναι με κάποιο τρόπο ξεχωριστές. Στην περίπτωση που προαναφέρθηκε, λοιπόν, ο ΑΒ βίωσε ως άμεση απειλή τις προσπάθειες της μητέρας του να αφαιρέσει τα κάντζι και γι’ αυτό έπρεπε να φύγει απ’ το σπίτι.

Παρόλο που αυτά τα συμπτώματα (γνωστά ως θετικά συμπτώματα) είναι εντυπωσιακά, συνοδεύονται συχνά από αρνητικά συμπτώματα, όπως αδράνεια, αδυναμία σχέσεων με τους συνανθρώπους και αδυναμία φροντίδας. Σ’ αυτή την περίπτωση, ο ΑΒ άφησε το σχολείο, το σπίτι και περπατούσε στους δρόμους ανίκανος να φροντίσει τον εαυτό του. Τα αρνητικά συμπτώματα τείνουν να εμφανίζονται αργά και σταδιακά, ενώ διαρκούν για όλη τη ζωή του πάσχοντος. Οι τρέχουσες ιατρικές θεραπείες λειτουργούν αρκετά καλά με τα θετικά συμπτώματα, τα αρνητικά συμπτώματα είναι δυσκολότερο να θεραπευτούν.

Πιθανά αίτια της σχιζοφρένειας

Όσα περισσότερα κατανοούμε για μια διαταραχή, τόσο πιθανότερο είναι να τη διαγνώσουμε και να την αντιμετωπίσουμε αποτελεσματικά. Πιο συγκεκριμένα, είναι σημαντικό να κατανοήσουμε τι προκαλεί ή συνεισφέρει στη νόσο. Πόσα γνωρίζουμε για τα αίτια της σχιζοφρένειας;

Το Σχήμα 1 (παρακάτω) δείχνει αρκετούς από τους παράγοντες που γνωρίζουμε πως μπορούν να επηρεάσουν τη συμπεριφορά ενός ατόμου, ανεξαρτήτως από το αν είναι ή όχι νοητικά άρρωστοι. Αυτοί οι παράγοντες εμφανίζονται σε μια ιεραρχία ή μια βαθμίδα, ξεκινώντας από τα πιο θεμελιώδη ατομικά χαρακτηριστικά ενός ατόμου μέχρι και παράγοντες που επηρεάζουν πολλούς ανθρώπους.

Στη βάση αυτής της ιεραρχίας είναι τα γονίδια που ένας άνθρωπος κληρονομεί από τους γονείς του. Αυτά τα γονίδια παράγουν mRNA που δημιουργεί πρωτεΐνες οι οποίες συμμετέχουν στη δομή των κυττάρων, συμπεριλαμβανομένων  των δικτύων νευρικών κυττάρων στους εγκεφάλους μας. Αυτά τα δίκτυα δημιουργούν τις σκέψεις μας, τα συναισθήματά μας κι ως εκ τούτου, το πώς συμπεριφερόμαστε. Το πιο σημαντικό σημείο είναι πως η εν λόγω ιεραρχία δεν λειτουργεί απλά σε μια κατεύθυνση: το περιβάλλον μπορεί να επηρεάσει τον τρόπο με τον οποίο συμπεριφερόμαστε, σκεφτόμαστε και αισθανόμαστε και μπορεί να παράγει αλλαγές στον εγκέφαλο – γι ‘αυτό τα βέλη δείχνουν και προς τις δύο κατευθύνσεις – και δεν είναι πάντοτε δυνατό να πούμε ποιοι είναι οι σημαντικότεροι παράγοντες, χωρίς να έχουμε μελετήσει προσεκτικά τη διαταραχή.

Υπάρχουν ορισμένες ενδείξεις σχετικά με πιθανά αίτια της σχιζοφρένειας, καθώς τείνει να εμφανίζεται σε οικογένειες, υποδηλώνοντας γενετική αιτία. Εντούτοις, τείνει επίσης να εμφανίζεται πιο συχνά σε συνθήκες υπερπληθυσμού, γεγονός που υποδηλώνει ότι το περιβάλλον διαδραματίζει κάποιο ρόλο. Μερικά φάρμακα, όπως οι αμφεταμίνες, προκαλούν συμπτώματα ψύχωσης. Όλοι αυτοί οι διαφορετικοί παράγοντες ίσως συνεργάζονται με πολύπλοκο τρόπο ώστε να προκαλέσουν σχιζοφρένεια – αυτό προσπαθήσαμε να δείξουμε στο Σχήμα 1.

Ένδειξη για γενετική συμβολή

Ένας από τους απλούστερους τρόπους κατανόησης του τρόπου με τον οποίο τα γονίδιά μας συμβάλλουν σε οποιαδήποτε κατάσταση, είναι να εξετάσουμε πώς παρουσιάζεται αυτή η κατάσταση μεταξύ των πανομοιότυπων διδύμων. Εάν μια κατάσταση είναι αμιγώς γενετική, τότε αν το ένα δίδυμο αναπτύξει την κατάσταση ομοίως θα την αναπτύξει και το άλλο. Αυτό λέγεται 100% συσχέτιση. Εάν ο ρυθμός συσχέτισης είναι μικρότερος από 100% (δηλαδή το άλλο δίδυμο παιδί δεν αναπτύσσει πάντοτε την κατάσταση), τότε άλλοι παράγοντες πρέπει να συμβάλλουν επίσης στην ανάπτυξη της κατάστασης. Στη σχιζοφρένεια, οι μελέτες αναφέρουν διεθνώς πως τα ποσοστά συσχέτισης μεταξύ πανομοιότυπων διδύμων 41-65%, γεγονός που δηλώνει πως γενετικοί αλλά και μη γενετικοί (περιβαλλοντικοί) παράγοντες έχουν σημαντικό ρόλο. Ωστόσο,  η απεμπλοκή των γενετικών και περιβαλλοντικών παραγόντων δεν είναι απλή. Επιπλέον, η εκτεταμένη ανάλυση DNA, διαπιστώνει πως δεν υπάρχει ένα μόνο γονίδιο που να εμπλέκεται στη σχιζοφρένεια. Αντίθετα, πολλά γονίδια φαίνεται να συνδέονται με αυτήν την κατάσταση και η επίδραση τους μπορεί να είναι ανεξάρτητη ή σωρευτική.

Γενετικές και περιβαλλοντικές αλληλεπιδράσεις

Ένας τρόπος διερεύνησης της συνδυασμένης επίδρασης των γονιδίων και του περιβάλλοντος, είναι να μελετηθούν τα γονιδίων που είναι ενεργά (έχουν εκφραστεί) στις περιοχές του εγκεφάλου που επηρεάζονται στη σχιζοφρένεια. Όμως η έκφραση των γονιδίων μας, εξαρτάται φυσικά και από τα γονίδια που κωδικοποιούνται στο DNA μας, αλλά και από περιβαλλοντικούς παράγοντες. Για παράδειγμα, οι καπνιστές έχουν υψηλότερη δραστηριότητα (έκφραση) γονιδίων που κωδικοποιούν ένζυμα σχετικά με το μεταβολισμό του καπνού από ότι οι μη καπνιστές. Γι’ αυτό, θέλαμε να δούμε αν η γονιδιακή έκφραση διαφέρει μεταξύ των ανθρώπων με και χωρίς σχιζοφρένεια.

Μπορούμε να προσδιορίσουμε το επίπεδο γονιδιακής έκφρασης μετρώντας την ποσότητα mRNA και πρωτεΐνης που παράγονται από συγκεκριμένα γονίδια. Εάν το γονίδιο εκφράζεται περισσότερο (ή λιγότερο) σε άτομα με σχιζοφρένεια παρά σε άτομα που δεν επηρεάζονται, τότε το γονίδιο μπορεί να εμπλέκεται στη σχιζοφρένεια (είτε ως αιτία, είτε ως επακόλουθο της νόσου).

Η εξέταση της γονιδιακής έκφρασης επιτρέπει τη διερεύνηση της συνδυασμένης επίδρασης τόσο των γενετικών (κωδικοποιημένων στο DNA) όσο και των περιβαλλοντικών παραγόντων (που μπορούν να τροποποιήσουν τα επίπεδα έκφρασης ορισμένων γονιδίων). Με τις τελευταίες τεχνολογικές εξελίξεις, είναι δυνατή η χρήση μικροσυστοιχιών που επιτρέπουν την ταυτόχρονη ανάλυση περισσότερων από 30.000 μεταγραφών γονιδίων από ένα άτομο (για μία σχολική δραστηριότητα που προσομοιώνει τις μικροσυστοιχίες, δείτε ​ Koutsos et al., 2009)..

Τα γονίδια που εκφράζονται, φυσικά, ποικίλλουν από ιστό σε ιστό – αυτός είναι ένας λόγος για τον οποίο οι διαφορετικοί είναι διαφορετικοί. Πώς ξέρουμε, λοιπόν, σε ποιες περιοχές του εγκεφάλου να ελέγξουμε την έκφραση των γονιδίων; Οι προγενέστερες εξετάσεις απεικόνισης εγκεφάλου και οι μεταθανάτιες εξετάσεις βοήθησαν στον προσδιορισμό των κύριων περιοχών του εγκεφάλου που επλήγησαν από τη σχιζοφρένεια, για παράδειγμα, συγκρίνοντας εικόνες του εγκεφάλου από άτομα με ή χωρίς σχιζοφρένεια. Μία από αυτές τις βασικές περιοχές του εγκεφάλου είναι ο μετωπιαίος φλοιός, ο οποίος είναι υπεύθυνος για τον πολύπλοκο προγραμματισμό: βλάβη σε αυτή την περιοχή έχει ως αποτέλεσμα την απώλεια κινήτρων, παρόμοια με τα αρνητικά συμπτώματα της σχιζοφρένειας.

Βασιζόμενοι στις προηγούμενες αναλύσεις, μετρήσαμε τις μεταβολές της έκφρασης γονιδίων στον προ-μετωπιαίο φλοιό (που είναι μέρος του μετωπιαίου φλοιού), χρησιμοποιώντας δείγματα εγκεφάλων 28 νεκρών ασθενών με σχιζοφρένεια (ομάδα εξέτασης) και 23 υγιών ατόμων (περιπτώσεις μάρτυρα) στο Ηνωμένο Βασίλειο, που ταιριάζουν σε ηλικία και  φύλο. Συγκρίναμε επίσης τα αποτελέσματα μας με αυτά μιας παρόμοιας μελέτης χρησιμοποιώντας μια βάση δεδομένων των ΗΠΑ (Glatt et al., 2005).

Ανακαλύψαμε 49 γονίδια που παρουσίαζαν διακριτή διαφορά στην έκφραση μεταξύ των ομάδων εξέτασης και μάρτυρα, διαφορά της ίδιας κατεύθυνσης στις ομάδες των ΗΠΑ και του Ηνωμένου Βασιλείου (Maycox et al., 2009). Από αυτά τα 49 γονίδια, τα 33 ήταν λιγότερο δραστικά [αρνητική παλίνδρομη ρύθμιση (down-regulated)] σε ασθενείς με σχιζοφρένεια σε σχέση με τους υγιείς ανθρώπους και τα 16 ήταν πιο ενεργά [θετική παλίνδρομη ρύθμιση (up-regulated)]. Εξετάστηκαν πιθανοί παράγοντες συγχύσεως όπως η κατάχρηση σε φάρμακα και αλκοόλ, το κάπνισμα ή η φαρμακευτική θεραπεία, αλλά δεν υπήρχαν ενδείξεις ότι η έκφραση αυτών των γονιδίων σχετιζόταν με τέτοιους παράγοντες.

Ποια λειτουργικά μονοπάτια επηρεάζονται;

Όταν εξετάσαμε τις λειτουργίες των 49 γονιδίων που εκφράστηκαν διαφορετικά σε ανθρώπους υγιείς και με σχιζοφρένεια, μπορούσαμε να διαπιστώσουμε ότι εμπλέκονταν σε βιοχημικές οδούς που επηρεάζουν συγκεκριμένες εγκεφαλικές λειτουργίες: συναπτική νευροδιαβίβαση, μεταγωγή σήματος, κυτταροσκελετική δυναμική (Βλ. Σχήμα 2, παρακάτω) και νευροανάπτυξη.

Για να το κατανοήσουμε, πρέπει να εξετάσουμε καλύτερα τα εγκεφαλικά κύτταρα: τους νευρώνες. Τυπικά, ένας νευρώνας αποτελείται από ένα κυτταρικό σώμα, το οποίο περιέχει τον πυρήνα: πολλές αποφυάδες του κυτταρικού σώματος, γνωστές ως δενδρίτες και μια μοναδική αποφυάδα που ονομάζεται άξονας, η οποία μπορεί να εκτείνεται έως 1 μέτρο (βλ. Σχήμα 3, δεξιά).

Οι νευρώνες συνδέονται μεταξύ τους μέσω των συνάψεων, επιτρέποντας τη μετάδοση ηλεκτρικών νευρικών ώσεων από τον ένα νευρώνα στο άλλο: αυτό είναι γνωστό ως συναπτική μετάδοση και μπορεί να ξεκινήσει με την απελευθέρωση στη σύναψη μίας εξειδικευμένης χημικής ουσίας, του νευροδιαβιβαστή. Οι νευροδιαβιβαστές που απελευθερώνονται από έναν νευρώνα αλληλεπιδρούν με τους υποδοχείς είτε στις δενδριτικές ακάνθους (δενδριτικά εξογκώματα) είτε στο κυτταρικό σώμα του επόμενου νευρώνα. Στον δεύτερο νευρώνα, το χημικό σήμα μετατρέπεται πάλι σε ένα ηλεκτρικό σήμα με μια διαδικασία γνωστή ως σήμανση μεταγωγής. Η δομή των νευρώνων μας, ωστόσο, δεν είναι στατική, αλλά αλλάζει σύμφωνα με τα σήματα που λαμβάνουμε – τις εμπειρίες μας. Η δομή της σύναψης ειδικότερα μπορεί να αλλάξει ως απόκριση στα σήματα που λαμβάνει – έτσι διαμορφώνονται οι μνήμες, οι δεξιότητες που μαθαίνονται και οι εμπειρίες που ενσωματώνονται. Αυτές οι αλλαγές αντικατοπτρίζουν την κυτταροσκελετική δυναμική του κυττάρου και συμβάλλουν στη συνολική διαδικασία που είναι γνωστή ως συναπτική πλαστικότητα.

Τα 49 γονίδια που εκφράζονται διαφορετικά σε άτομα με σχιζοφρένεια εμπλέκονται σε θεμελιώδεις εγκεφαλικές διεργασίες που καθορίζουν τον τρόπο με τον οποίο τα εγκεφαλικά κύτταρα αποκρίνονται σε εξωτερικά σήματα και σε νευρικές ώσεις οπουδήποτε στον εγκέφαλο. Οι αποκρίσεις αυτές περιλαμβάνουν μεταβολή της πυκνότητας των δενδριτικών ακάνθων στη σύναψη. Η αλλαγή συμβαδίζει με την ελάττωση της πυκνότητας των συνάψεων που παρατηρούνται μικροσκοπικά στις εξετάσεις των εγκεφάλων νεκρών ατόμων με σχιζοφρένεια. Τέτοιες αλλαγές στη σύναψη είναι γνωστό ότι είναι το κλειδί για τις προσαρμοστικές αλλαγές που συμβαίνουν κατά τη μάθηση και την ανάπτυξης – αλλαγές που είναι γνωστές ως συναπτική πλαστικότητα.

Τα ασυνήθιστα πρότυπα έκφρασης των γονιδίων που έχουμε ανιχνεύσει σε ασθενείς με σχιζοφρένεια, υποδηλώνουν ότι η σχιζοφρένεια διαταράσσει την συναπτική πλαστικότητα στον προ-μετωπιαίου φλοιό προκαλώντας μειωμένη μαθησιακή και κοινωνική αλληλεπίδραση – χαρακτηριστικά που συνδέονται με σχιζοφρένεια. Συνεπώς τα αποτελέσματά μας προτείνουν πως η σχιζοφρένεια μπορεί να οφείλεται σε σωρευτική επίδραση πολλαπλών παραγόντων (γενετικών και περιβαλλοντικών) που στοχεύουν σε αυτά τα λειτουργικά μονοπάτια.

Επιπτώσεις για τους ασθενείς

Από αυτές και παρόμοιες μελέτες, ελπίζουμε να καταλάβουμε τι αλλαγές συμβαίνουν στο μοριακό επίπεδο σε άτομα με σχιζοφρένεια. Μερικές από αυτές τις μοριακές μεταβολές μπορεί να είναι κοινές σε όλους τους ασθενείς με σχιζοφρένεια, ενώ άλλες μπορεί να αντιστοιχούν σε συγκεκριμένα χαρακτηριστικά όπως γνωστικές αλλαγές που συχνά οδηγούν τα άτομα με σχιζοφρένεια να δυσκολεύονται στη συγκέντρωση και τη μάθηση. Βασικά, αυτή η γνώση θα παράσχει ενδείξεις για τις διαδικασίες που λαμβάνουν χώρα καθώς αναπτύσσεται η σχιζοφρένεια. Αν κατανοήσουμε τις διεργασίες, θα διαθέτουμε τη γνώση που θα μας βοηθήσει να διαγνώσουμε την ασθένεια και να σχεδιάσουμε καλύτερες θεραπείες για τους ασθενείς ή για συγκεκριμένες ομάδες ασθενών. Συνολικά, τέτοιες μελέτες αποτελούν «κομμάτια παζλ» που θα μας βοηθήσουν να συναρμολογήσουμε την εικόνα για το πώς τα γονίδια και το περιβάλλον μας συμβάλλουν στην ανάπτυξη της σχιζοφρένειας.

Download

Download this article as a PDF