Click ist der Trick: Den Chemie-Nobelpreis 2022 verstehen Inspire article

Dieses Jahr wurde der Chemie-Nobelpreis für die Click-Chemie verliehen. Erfahre mehr über den atemberaubenden methodischen Fortschritt hinter diesem einfach klingenden Namen.

Der diesjährige Chemie-Nobelpreis wurde für die Entwicklung der Click-Chemie und der bioorthogonalen Chemie an Carolyn R. Bertozzi, Morten Meldal und K. Barry Sharpless verliehen.^[1] Das war für Chemiker und Biologen keine Überraschung; tatsächlich wurde dieser Nobelpreis seit einiger Zeit erwartet. Oft werden Nobelpreise für sehr spezialisierte Forschungsarbeit vergeben, die sehr wichtig, aber außerhalb ihres speziellen Forschungsthemas relativ unbekannt ist. Click-Chemie dagegen hat die chemische und biologische Forschung derart revolutioniert, dass die meisten Wissenschaftler dieser Forschungsgebiete sie kennen und viele von ihnen sie bereits in ihrer eigenen Forschung angewandt haben. Ich habe diese Chemie selbst im Labor genutzt und habe viele inspirierende wissenschaftliche Arbeiten gelesen, die auf sie als fundamentale Methode gesetzt haben. Aber was sind Click-Chemie und bioorthogonale Chemie und warum haben diese Methoden sich als so wichtiger Fortschritt herausgestellt?  

Was ist Click-Chemie?

Als ich mich kürzlich mit einer nicht-wissenschaftlichen Kollegin über den diesjährigen Nobelpreis unterhalten habe, meinte sie, dass Click-Chemie kindlich einfach klingt, wie „LEGO“. Damit hat sie den fundamentalen Fortschritt dieser Arbeit auf den Punkt gebracht! Click-Chemie ist so aufregend und hat sich als so nützlich herausgestellt, weil sie einfach und modular ist. Barry Sharpless definierte Click-Chemie als Reaktionen, die „modular sind, breit gefächerte Anwendungen haben, hohe Ausbeuten erzielen und nur harmlose Nebenprodukte erzeugen.^[2] Aber was heißt das und warum sind diese Eigenschaften wichtig?

Die bekannteste Click-Reaktion ist die Kupfer(I)-katalysierte Azid-Alkin-Cycloaddition (CuAAC), die in den Gruppen von Barry Sharpless^[3] und Morten Meldal.^[4] unabhängig voneinander entdeckt wurde. Diese Reaktion macht genau was der Name sagt: Ein Azid und ein Alkin reagieren in Anwesenheit von Kupfer direkt zu einem stabilen zyklischen Triazol-Produkt.

Warum ist Click-Chemie so nützlich?

In gewisser Weise sind die interessantesten Teile dieser Reaktionen die Moleküle, an die die Click-reaktiven Gruppen oder ‚Griffe‘ angehängt werden. Diese können fast alles sein, von Proteinen über Wirkstofffragmente zu Nanopartikeln. Viele chemische Reaktionen um Moleküle zu verbinden benötigen scharfe (und nicht umweltfreundliche) Reaktionsbedingungen, zum Beispiel hohen Druck oder hohe Temperatur, schädliche organische Lösungsmittel, die anschließend sorgfältig entsorgt werden müssen, oder mehrere Schritte mit Aufreinigungen dazwischen. Außerdem sind sie oft nicht selektiv (sie ergeben eine Mischung aus Produkten), inkompatibel mit gewissen funktionellen Gruppen anderswo in den Molekülen, funktionieren nicht in Anwesenheit von Wasser oder Sauerstoff, ergeben niedrige Ausbeuten oder produzieren toxische und reaktive Nebenprodukte, die schwierig abzutrennen sind. Die Nachteile dieser Eigenschaften sind offensichtlich und Click-Reaktionen haben Wissenschaftlern vieler Forschungsgebiete ermöglicht, Substanzen einfacher zu synthetisieren oder zu modifizieren. Zum Beispiel können sie genutzt werden, um Substanzbibliotheken für die Wirkstoffentwicklung herzustellen^[5,6] oder um funktionalisierte Polymere und Nanomaterialen zu konstruieren.^[7] Wichtig ist auch, dass die einfache, modulare Natur von Click-Reaktionen auch Leuten, die keine Experten in organischer Chemie sind, ermöglicht, die Bausteine zu bestellen und deren Reaktionen in ihrer Forschung zu verwenden.

Die milden, wässrigen Reaktionsbedingungen, Spezifität und breite Anwendbarkeit der Click-Chemie haben sich als unglaublich nützlich für die Biokonjugation erwiesen, das heißt für Reaktionen mit Biomolekülen wie Proteinen, Kohlenhydraten, Lipiden und Nukleinsäuren. Diese komplexen Moleküle haben viele funktionelle Gruppen, sind schwer spezifisch zu modifizieren und werden oft von organischen Lösungsmitteln oder scharfen Reaktionsbedingungen zerstört. Warum wollen wir Biomoleküle überhaupt chemisch modifizieren? Es gibt viele Gründe, ein besonders wichtiger ist ‚Labeling‘.^[8,9] Unser Artikel über Fluoreszenzmikroskopie gibt ein Beispiel dafür. Es ist wichtig, bestimmte Biomoleküle in Zellen lokalisieren zu können, um ihre Funktionen in Gesundheit und Krankheit zu verstehen. Biokonjugationsreaktionen ermöglichen das Anhängen von Fluorophoren, welche mit Fluoreszenzmikroskopie verfolgt werden können. Auch viele andere Label können angehängt werden, zum Beispiel zur Aufreinigung oder medizinischen Bildgebung. Eine andere Anwendung der Biokonjugation ist das ‚Targeting‘, wobei ein Wirkstoff an eine Targeting-Gruppe angehängt wird um sicherzugehen, dass er das richtige Protein oder Gewebe (zum Beispiel einen Tumor) erreicht. Solche Targeting-Ansätze können schädliche Nebenwirkungen reduzieren, da die benötigte Menge an Wirkstoff reduziert und sichergestellt wird, dass dieser nicht am falschen Ort wirkt.  

Und was ist bioorthogonale Chemie?

Obwohl die CuAAC mit Biomolekülen kompatibel ist, kann sie nicht in lebenden Systemen benutzt werden, weil Kupfer giftig ist. Hier kommt der zweite Teil des Nobelpreises ins Spiel. Carolyn Bertozzi prägte den Begriff „bioorthogonal“ für Reaktionen, die in biologischen Systemen ausgeführt werden können, ohne von den umgebenden biologischen Prozessen beeinflusst zu werden und ohne diese zu stören. Sie erhielt den Preis für die Entwicklung von Reaktionen, die keine toxischen Metalle als Katalysatoren benötigen und in lebenden Zellen angewandt werden können, insbesondere der spannungsunterstützten Azid-Alkin-Cycloaddition (SPAAC).^[10] In diesem Fall destabilisiert die Ringspannung im Difluoroctin-Ausgangsmaterial dieses so sehr, dass die Reaktion ohne Katalysator effizient abläuft.

Das hat neue Wege eröffnet, Click-Chemie zur Untersuchung von Zellbiologie zu nutzen. Methoden wie Gencode-Erweiterung oder „Metabolic Engineering“ können genutzt werden, um Zellen dazu zu bringen, Biomoleküle mit einem angehängten Click-‚Griff‘ herzustellen.^[11] Diese Biomoleküle können dann in lebenden Zellen modifiziert werden, indem man einen Click-modifizierten Reaktionspartner hinzugibt. Das ermöglicht es Wissenschaftlern, biologische Prozesse in Echtzeit zu beeinflussen und zu verfolgen. Die Bertozzi-Gruppe hat diese Reaktionen genutzt um Glykosylierung (das Anhängen von Zuckern oder Kohlenhydraten an Biomoleküle in der Zelle) zu untersuchen, einem sehr wichtigen zellulären Prozess mit vielen Auswirkungen auf Gesundheit und Krankheit.^[12]

Zusammenfassung

Es ist schwierig, den Einfluss der Click-Chemie und bioorthogonalen Chemie auf die Wissenschaft zu übertreiben, insbesondere auf die physiologische, biochemische, biomedizinische und Materialforschung. Einige zusätzliche Click- und bioorthogonale Reaktionen sind seit dieser bahnbrechenden Arbeit entwickelt worden und diese chemischen Werkzeuge haben unzählige wichtige Entdeckungen und Fortschritte ermöglicht. Das hebt klart die multidisziplinäre Natur moderner Forschung hervor. Die ursprüngliche Arbeit wurde von organischen Chemikern gemacht und wird nun in vielen verschiedenen Forschungsfeldern breit genutzt, von der Zellbiologie bis zur Wirkstoffentwicklung oder Polymerforschung. Es gibt ein hohes Maß an öffentlichem Missverständnis darüber, welche Art der Forschung wichtig ist. Die Leute denken oft, dass Forschung, die sich nicht direkt mit einem gesellschaftlichen Bedürfnis wie der Entwicklung von Medizin oder Technologie befasst, Geldverschwendung wäre. Hingegen sind Methodenentwicklung und Grundlagenforschung an fundamentalen Fragen wesentliche Bausteine für die lebensverändernden Anwendungen der Zukunft.      

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