Den Oscar in Immunologie gewinnen Understand article

Übersetzt von Hildegard Kienzle-Pfeilsticker. Haben sie sich jemals gefragt, was Wissenschaftler so sehr fesselt? Ana de Barros vom Instituto de Medicina Molecular in Lissabon, Portugal, lässt uns an der spannenden Erforschung des Immunsystems teilhaben.

Als mein Telefon läutete und mir mitgeteilt wurde, dass unser Artikel in Nature Immunology (Ribot et al, 2009), veröffentlicht werden soll, stand ich wie angewurzelt da. Aber obwohl ein paar Leute aus meiner Umgebung meine Aufregung verstehen konnten, musste ich vielen anderen erklären was das für uns bedeutete: „Es ist, als würde ein Schauspieler einen Oscar gewinnen!”

Unser spezieller Oscar galt nicht dem besten Film, Schauspieler oder der besten Filmmusik, sondern einer Entdeckung in der Immunologie. Eine Publikation unserer Arbeit in dieser angesehenen Zeitschrift bedeutete, dass Wissenschaftlerkollegen sie als bemerkenswert erachteten und dass nun andere daraus lernen könnten und darauf aufbauen, um die gemeinsamen Ziele, das Verständnis der körpereigenen Krankheitsabwehr und dann die Entwicklung von Arzneimitteln für den Menschen, zu erreichen. Obwohl „unsere“ Ausgabe der Zeitschrift in meinem Regal aussieht wie jede andere, ist sie doch für mich wie eine Trophäe in einem Schaukasten.

Wir untersuchen die Entwicklung eines Typs weißer Blutzellen des Thymus, die T-Lymphozyten oder T-Zellen genannt werden. T-Lymphozyten unterscheiden sich von anderen Lymphozyten durch ein Molekül auf ihrer Oberfläche, das T-Zell-Rezeptor genannt wird. Dieser T-Zell-Rezeptor erkennt das Antigen eines bestimmten Eindringlings, zum Beispiel eines Bakteriums oder eines Virus.

Es wird im Allgemeinen davon ausgegangen, dass T-Zellen Teil der erworbenen Immunantwort sind, denn sie eliminieren nicht nur einen Eindringling (und die Zellen, in die er eingedrungen ist), sondern produzieren auch Gedächtniszellen. Wie ihr Name sagt, „erinnern“ sie sich lebenslänglich an den Eindringling. Auf diese Weise reagiert das Immunsystem sehr schnell: schlägt derselbe Eindringling erneut zu, werden ihn die Gedächtniszellen erkennen und zerstören. Diese erworbene Immunantwort, die nur die Vertebraten besitzen, wird durch die angeborene Immunantwort, das unspezifische Abwehrsystem aller Tiere und Pflanzen aktiviert.

Die angeborene Immunantwort ist die erste Verteidigungslinie: Sie ist die initiale Reaktion auf Eindringlinge und der Versuch ihrer Eliminierung. Im Gegensatz zur erworbenen Immunantwort verleiht die angeborene Immunität keinen langdauernden oder vorbeugenden Schutz. Stattdessen wirkt sie umgehend und ist eine eher allgemeine Antwort auf Eindringlinge.

Bei unserer Arbeit konzentrieren wir uns auf eine spezielle T-Zelle, die Gamma-delta (γδ)-T-Zelle, von der angenommen wird, dass sie evolutiononär zwischen der erworbenen und angeborenen Immnantwort steht. γδ-T-Zellen bilden Subtypen mit unterschiedlichen Funktionen in Abhängigkeit vom Gewebe in dem sie sich befinden und vom T-Zell-Rezeptor auf ihrer Zelloberfläche. Obwohl zunehmend Einigkeit über die Bedeutung von γδ-T-Zellen herrscht, ist wenig über ihr Verhalten oder ihre Entwicklung bekannt und Wissenschaftler haben bisher noch keine molekularen Marker zur Identifizierung der unterschiedlichen Subtypen gefunden.

Während unserer Forschungsarbeiten schauten wir uns ein Protein genauer an, von dem wir annahmen, dass es ein möglicher Marker für einen Subtyp von γδ-T-Zellen sein könnte. Dieses Protein mit dem Namen CD27 ist ein membranständiger Rezeptor, der an der zellulären Kommunikation beteiligt ist.

Wir fanden unsere Vermutungen bestätigt: mit CD27 kann ein bestimmter Subtyp von γδ-T-Zellen identifiziert werden. Das Interessanteste aber war die Entdeckung, dass die Anwesenheit dieses Proteins nicht nur den Subtyp einer γδ-T-Zelle charakterisiert, sondern sogar seine Bildung fördert. γδ-T-Zell-Vorläufer, die im Thymus mit CD27 (CD27+) reifen, produzieren ein Interferon-gamma (IFNγ) genanntes Zytokin, während Zellen, die ohne CD27 (CD27-) reifen, vorwiegend ein anderes Zytokin, Interleukin-17 (IL-17) produzieren. Daher bestimmt die Anwesenheit oder Abwesenheit des Zytokins CD27, zu welchem Subtyp eine γδ-T-Zelle angehören wird (siehe oben im unten gezeigten Diagramm).

Die beiden Zytokine IFNγ und IL-17 spielen eine wichtige Rolle bei der Immunantwort mit ganz bestimmten Folgen: diejenigen T-Zellen, die IFNγ produzieren, werden eine entscheidende Rolle im Kampf gegen Viren und Tumore spielen, wohingegen diejenigen, die IL-17 produzieren mit Autoimmunerkrankungen wie multiper Sklerose assoziiert sind.

γδ-T-Zellen spielen eine wichtige Rolle bei der Einleitung der Immunantwort gegen verschiedene Parasiten wie dem Malariaparasiten Plasmodium. Im Menschen vervielfältigt sich dieser Parasit in der Leber, gelangt von dort in die Blutbahn, wo er rote Blutzellen infiziert und zerstört. In schweren Verlaufsformen kann dies Blutgefäße verstopfen, die zum Gehirn führen und dort eine sogenannte zerebrale Malaria auslösen. Wir wollten wissen, ob unterschiedliche Subtypen von γδ-T-Zellen die Infektionsfolgen unterschiedlich beeinflussen würden: Verhindert ein bestimmter γδ-T-Zell-Subtyp besser als ein anderer zerebrale Malaria?

Um das Verhalten beider γδ-T-Zell-Subtypen während der Infektion zu untersuchen, verwendeten wir mit einem Plasmodium-Stamm infizierte Mäuse als Modell für die Vorgänge im Menschen. Wir verglichen zwei Gruppen von Mäusen: eine mit CD27 in den meisten ihrer Zellen (so dass die Mehrheit ihrer Zellen IFNγ produzierte) und eine andere, gentechnisch veränderte Gruppe, in der keine der reifenden γδ-T-Zellen CD27 trug – was bedeutete, dass sie weniger IFNγ produzierten. Beide Mäusegruppen wurden mit dem Malariaparasiten infiziert und wir stellten fest, dass CD27 tatsächlich die Entwicklung zerebraler Malaria zu beeinflussen schien.

Mäuse ohne CD27 litten seltener an zerebraler Malaria, wahrscheinlich weil sie weniger IFNγ produzieren, welches an Entzündungsreaktionen beteiligt ist (siehe unten im obenstehenden Diagramm). Ob diese Entdeckung für die spätere Entwicklung von Medikamenten gegen Malaria genutzt werden kann – vielleicht durch Veränderung der CD27-Expression, so dass die Zellen weniger proinflammatorische Zytokine produzieren – muss abgewartet werden.

Kurz, wir waren die ersten, die eine Funktion für CD27 in T-Zell-Vorläuferzellen im Thymus beschrieben hatten – und die Tatsache, dass Nature Immunology entschieden hatte, unseren Artikel zu publizieren, ist eine Anerkennung der Bedeutung dieser Erkenntnisse. Bruno Silva-Santos, unser Gruppenleiter, erklärt: “Wir untersuchen jetzt die analogen Prozesse in menschlichen Zellen. Unser langfristiges Ziel ist die Veränderung [von γδ-T-Zellen] zu therapeutischen Zwecken wie dem Kampf gegen Autoimmunkrankheiten und Krebs.”

Eine Menge Arbeit liegt noch vor uns, aber die Wertschätzung unserer bisherigen Arbeit erinnert uns daran, dass sich die Mühe lohnt.

Ich lächelte immer noch, lange nachdem ich den Telefonhörer aufgelegt und sich meine Aufregung gelegt hatte.

Download

Download this article as a PDF