Inspirována přírodou: moderní léčiva Understand article

Přeložila Zdena Tejkalová. Velké množství sloučenin, vyskytujících se v přírodě, je využíváno v medicíně – ovšem získávat je z přírodních zdrojů může být nesmírně drahé. Nové vědecké metody syntézy a výroby řeší tento problém.

První pacient, který kdy podstoupil léčbu penicilinem, zemřel o měsíc později. Pár gramů tohoto antibiotika, které byly dostupné počátkem roku 1941, nestačily k záchraně života Alberta Alexandra, anglického policisty, smolaře, který dostal infekci ze škrábnutí na tváři. Ačkoli penicilin byl znovu izolován z Alexandrovy moči, nebylo získáno dostatečné množství. Po několika nadějných dnech Dr. Howard Florey a jeho tým byli nuceni připustit nezvratný fakt: léky nejsou opravdu účinné, pokud jich nemáme dostatečné zásoby.

Naštěstí v průběhu 2. světové války probíhal intenzivní vědecký výzkum, který vyřešil tento problém, a v roce 1943 byla vyvinuta efektní metoda pro kultivaci velkého množství penicilinové plísně a extrakce cenného penicilinu. 

Vývoj léčiv nicméně vždy neprobíhá takto. Existuje mnoho vhodných přírodních látek, jež i v současné době mohou být získány pouze v malých množstvích. Rostliny, plísně a přisedlé mořské organismy jsou obzvláště slibným zdrojem – nemohou před svými predátory prchat, vyvinula se tedy u nich chemická obrana, kterou můžeme s výhodou využít i my. Jedním z příkladů je bryostatin, jež je produkován keřnatenkou stromečkovitou (Bugula neritina), což je druh drobných mořských bezobratlých, nazývaných mechovky.  Bryostatin je potenciálně účinnou látkou při léčbě rakoviny jícnu – pokud by k produkci několika gramů čisté látky nebylo zapotřebí několika tun tohoto živočicha.

Přírodní sloučeniny a moderní medicína

Lidé využívali přírodních látek k léčebným účelům již od antiky, a čtyři pětiny současné světové populace tak činí dodnes. Ačkoli jsou tyto látky tradičně využívány ve formě léčivé rostliny či plísně, účinnější formy látek se staly dostupnými díky isolaci aktivních složek z rostlin či plísní. Od doby, kdy byl roku 1804 isolován první přírodní produkt (morfin z makového opia, Papaver somniferum, mák setý), se používání čistých sloučenin místo prostých rostlin či plísní rozšířilo celým západním světem.

Aplikace vědeckých poznatků a metoda významně navýšila množství přírodních léčiv, která máme k dispozici. Zhruba 80 % schválených léčiv v USA v roce 1990 pocházelo buď z přírodních produktů, nebo jimi byly inspirovány (viz Li & Vederas, 2009). Existují stovky příkladů: antibiotika jako je penicilin či erytromycin, protinádorová léčiva jako např. trabektedin a vinblastin, imunosupresiva např. cyklosporin a rapamycin, jež usnadňují transplantaci orgánů, analgetika jako třeba morfin a kodein a také antimalarika, např. chinin a artemisinin.

Tato nová léčiva byla získána dvěma základními cestami: klinické testy prokázaly účinnost některých tradičních prostředků (viz např. Watt & Hayes, 2013); nebo objev nových, medicínsky využitelných přírodních sloučenin. Oba zmíněné postupy přispěly k úspěchu moderní medicíny při prodlužování délky života z přibližně 50 let na začátku 20. století, až k téměř 80 letům v současnosti.

Ze všech věd se o to nejvíce zasadila chemie. Chemická syntéza zajistila dostatečné množství původně pouze přírodních látek v množství dostatečném pro léčbu. To je případ galantaminu, sloučeniny produkované vzácnou kavkazskou květinou, jež je, jako jedna z mála látek, schopna zpomalit příznaky Alzheimerovy choroby. Navzdory jeho velmi složité struktuře lze tento přírodní produkt získat komerční syntézou z běžně dostupných jednoduchých chemikálií – postupem výrazně levnějším než je prostá extrakce účinné látky z rostliny Galanthus caucasicus (Sněženka kavkazská).

Kromě toho semi-syntetické procesy – během kterých se kombinují přírodní extrakty a chemická syntéza – jsou běžně využívané ve vývoji nových léčiv. Jedním z příkladů je taxol, využívaný k léčbě rakoviny vaječníků, prsu a rakoviny plic nebo s pokročilými formami Kaposiho sarkomu. Původně byl izolován z kůry tisu západoamerického (Taxus brevifolia), ale klinické využívání látky pouze z přírodního zdroje by vedlo k vyhynutí tohoto stromu. Jako součást semi-syntetického vývoje nových léčiv, přírodní produkty jsou rozděleny do skupin na základě své chemické struktury. V rámci skupin jsou látky s velmi podobnými vlastnostmi.

Tento postup odhalil podobnost látky z tisu západoamerického s další látkou, pocházející z mnohem dostupnějšího zdroje: s 10-deacetylbaccatinem III, nacházejícím se v listech tisu červeného (Taxus baccata). Byla vyvinuta tříkroková syntéza taxolu z 10-deacetylbaccatinu III. Tento postup zajišťuje cenově dostupný a trvale udržitelný zdroj léku (viz rámeček níže)^w1.

S ohledem na tyto možnosti využíváme přírodních produktů jako molekulárních modelů pro potenciální nová léčiva, raději než momentální zdroje či cílovou látku.  Touto cestou získáme širokou škálu syntetických látek, strukturně podobných originální sloučenině, ale snadněji připravitelných.   Později se testuje účinnost každé z nich, s cílem objevit sloučeniny se snadnou syntézou v průmyslovém měřítku a zároveň zachovanými léčivými účinky původní přírodní látky (viz rámeček níže). Toto se děje v případě bryostatinu, u něhož existuje velká pravděpodobnost, že jeden z jeho analogů se v blízké budoucnosti stane biologicky aktivní částí léčiva. 

Semi-syntetická syntéza taxolu

Extrakce taxolu (paclitaxel, Obr. 1) z kůry tisu západoamerického poskytuje malé množství této sloučeniny: k extrakci 1 kg taxolu je zapotřebí porazit 2000-2500 stromů. Semi-syntetická syntéza taxolu z 10-deacetylbaccatinu III (Obr. 2), příbuzné látky z listů tisu červeného, zahrnuje tři snadné chemické reakce (Obr. 3). Ačkoli k zisku 1 kg 10-deacetylbaccatinu III je zapotřebí 3000 kg listů tisu červeného, očesáním listů stromy nehynou^w1.

Bioreaktory a dále

Ačkoli chemické metody syntézy jsou často komerčně konkurenceschopné, další ještě novější postup získává na síle: umělá kultivace buněk z přírodního zdroje. Pěstování buněk v bioreaktorech k produkci účinných látek je dnes rozšířenou praxí a navrhování geneticky modifikovaných organismů speciálně k těmto účelům se rychle stává stále běžnější realitou (viz rámeček níže).

Věda okolo přírodních léčiv se neustále vyvíjí. V pátrání po potenciálních léčivech jsou stále neprozkoumány tisíce rostlin, mořských živočichů a mikroorganizmů. Toto hledání pokračuje ruku v ruce s pátráním po nových cestách syntézy užitečných látek ve větším měřítku. Po dvou stoletích intenzivního vědeckého rozvoje, nejsme přírodou limitováni, ale stále je hlavním zdrojem inspirace.

Syntéza v bioreaktorech k boji proti malárii

Malárie zůstává hlavním globálním zdravotním problémem s ročním počtem obětí více než půl milionu. V současné době je nejúčinnějším lékem přírodní produkt artemisinin v kombinaci s dalším léčivem (v angl.: artemisinin combination treatments; ACTs). Artemisinin se ve velmi malém množství (0,001-0,8 %) nachází v rostlinách pelyňku ročního (Artemisia annua). Dodávky z pelyňkových farem jsou velmi nízké, což zapříčiňuje cenu 1-2 USD za ACT léčiva v jednom léčebném cyklu: příliš drahé pro mnoho pacientů ze zemí ohrožených malárií.

V roce 2008 farmaceutická společnost Sanofi licencovala geneticky modifikované kvasinky (Saccharomyces cerevisiae) k produkci kyseliny artemisininové, prekurzoru artemisininu, v bioreaktorech^w3,w4. Do roku 2012, s využitím této metody (obr. 4), tato společnost vyprodukovala téměř 39 tun kyseliny artemisininové, šlo o první průmyslové využití syntetické biologie k produkci léčiv. Tato zásoba může být využita minimálně k 40 milionům ošetření. Ačkoli tyto procedury nejsou v současné chvíli levnější než standardní ACT, vědci doufají, že tento proces kvašení zefektivní a rovněž zlevní – a to v blízké budoucnosti.

Nicméně rezistence vůči ACT se již vyskytla v jihovýchodní Asii^w5. Protože antimalarická aktivita artemisininu je způsobena endoperoxidovým můstkem (Obrázek 5), několik syntetických anolog, založených na farmakoforu (1,2,4-trioxolan), mj. OZ439, je v současnosti studováno pro klinický vývoj.

Download

Download this article as a PDF