Model organizmadan tıbbi ilerlemelere Understand article

Tercüme eden: Canbolat Gürses ve Hikmet Geçkil (İnönü Üniversitesi, Moleküler Biyoloji ve Genetik Bölümü). Bira mayalamada kullanılan basit bir mantar şu anda tüm dünyada ileri kanser araştırmalarında kullanılıyor.

Kanser her yıl dünya genelinde milyonlarca insanı etkiliyor. Öte yandan, kanser alanında devam eden araştırmalar sayesinde, hücre biyolojisinin temeli oluşturularak, tedaviler ve hayatta kalma oranları her geçen gün artıyor. Şaşırtıcı bir şekilde, Schizosaccharomyces pombe mayası kanser araştırmaları için önemli bir araçtır. Bu yoğun çalışılan model organizma (kutuya bakınız) ile çığır açan ve Nobel Ödülü kazanmış keşifler ortaya çıkmıştır ve 50 yıldan fazla bir süredir normal ve kanserli hücrelerin nasıl büyüyüp bölündüklerine yönelik bilgilerimize katkı sağlamaktadır..

Yararsız ve istenmeyen bir yerde biten bir otun insandaki dengi, kanser olup burada anormal kontrol dışı hücre büyümesi yanlış yerde ortaya çıkar. Hücrenin DNA’sında mutasyon olarak bilinen bir seri değişikliğin zamanla birikmesi sonucu oluşur. Bu mutasyonlar hücre büyümesini hızlandırabilir ve hücreyi yoğun halde bölünmeye sevk ederek sonunda yakındaki doku ve organları işgal edip hasara yol açan tümörlere sebep olabilir. Bu mutasyonların kansere nasıl neden olduğunu anlamak için öncelikle hücrelerin normal şartlarda nasıl çalıştıklarını anlamakla mümkündür.

İnsan hücreleri maalesef hücre döngüsü araştırmaları için ideal değildir. İnsan genomu, çoğu birden fazla fonksiyona sahip yaklaşık 20 000 gen içerir. Ayrıca, insan hücrelerini ve DNA’sını laboratuarda manipüle etmek zor olabilir ve bir genin bu yolla fonksiyonunun ortaya çıkartılması aldatıcı olabilir. S. pombe has mayası böyle durumlar için bir çözüm sunar. Fizyon mayası (bölünerek çoğalan) olarak da bilinen bu tek hücreli organizma 4 μm genişliğinde ve 14 μm uzunluğundadır ve yaklaşık 5000 gene sahiptir.

S. pombe ilk kez 1893 yılında mayayı Doğu Afrika darı birasında keşfeden Alman bilim adamı Paul Lindner tarafından keşfedilmiştir. Bundan dolayı, Svahili dilinde bira anlamına gelen pombe ismini vermiştir. Araştırmacılar S. pombe’nin genetiğini ve hücre döngüsünü 1950’lerde çalışmaya başladı. Bu canlı, pek çok özelliğinden dolayı araştırma için idealdir: yetiştirmesi kolaydır ve patojenik değildir, hücreleri bir mikroskop altında kolayca görülecek büyüklüktedir, sadece üç kromozom içerir ve her 2-4 saatte bir bölünür (kutuya bakınız).

S. pombe‘nin model organizma olarak ele alınmasının ana sebebi bazı genlerinin tamamen çıkarılması ve yeni DNA’nın katılmasına imkan tanıması ve böylece genomunun manipülasyonundaki kolaylıktır.

Bilim adamları bu genetiği değiştirilmiş hücreleri çoğaltabilir ve ortaya çıkan fenotip (organizmanın gözlemlenen karakteristikleri) değiştirilmiş genin fonksiyonunu anlamada yardımcı olur. S. pombe hücreleri ayrıca haploittir yani her genin sadece bir kopyası vardır. Bu onları gen fonksiyonuna bakmada daha kolay hale getirir. Diploid bir hücrede (her genin iki kopyasının olduğu için) fenotipe bir anlam yüklenmesi için bir genin her iki kopyasının da değişmesi gerektiğinden bu durumun elde edilmesi daha zordur. S. pombe’deki gibi, bir genin sadece tek bir kopyasının olması bu işlemi kolaylaştırır.

Ayrıca, S. pombe çok iyi karakterize edilmiş bir hücre döngüsüne sahiptir ve onun her zaman çubuk şeklinde olan yapısı, hücre büyüme ve bölünmesinin çalışılması için idealdir. Hücreler çubuk şekillerini devam ettirirler ve belli bir hücre uzunluğuna erişinceye kadar uçlardan uzamaya devam ederler. DNA replike olur ve genomun bir kopyası hücrenin iki yarısına hareket eder. Daha sonra, bir bölme (flöresan boyayla parlak bir şekilde boyanır) hücrenin ortasında oluşur ve hücre bölünür (Şekil 1’e bakınız). Büyüme koşulları uygun olduğu sürece (örn., bol miktarda besin varsa), bu döngü her hücrenin büyüyüp bölünmesi ve iki yavru hücreyi ortaya çıkarması şeklinde devam eder.

1970’lerde Paul Nurse ve çalışma arkadaşları hücre döngüsü bakımından mutantS. pombe’leri izole ve karakterize etmeye başardılar. Bu çalışma daha sonra 2001 yılında Nobel Ödülü kazandı. Başlangıçta bu bilim adamları hücre ölümündeki veya bölünmenin başarısızlığına yol açan olağan dışı şekilde uzamış hücrelerdeki genetik değişiklikleri aradılar (Nurse ve ark., 1976). Şekil 2(b) cdc (hücre bölünme döngüsü) olarak adlandırılan bir genin inhibisyonunu takiben hücre bölünmesinin başarısız olduğu uzamış hücreleri göstermektedir.

Model organizmaların yayarı, insanlardaki benzer süreçleri anlamamıza sundukları katkıdan dolayı daha iyi anlaşılmıştır. S. pombe’de bulunan ve DNA hasar ve tamiri, hücre döngüsü ve döngü kontrol noktalarında işlevi olan insan genleri ile benzerlik taşımaktadır. Örneğin, S. pombe’deki cdc2 geni tanımlandıktan sonra, Nurse ve çalışma arkadaşları insanlardaki ilgili gen olan cdk1’i (siklin bağımlı kinaz 1) bulmaya yöneldiler (Lee & Nurse, 1987). Bu gen, insanlardaki hücre bölünmesini başlatıcı ve düzenleyici bir protein kodlamaktadır. Bu gendeki mutasyonlar, planlanmamış hücre bölünmesine tetikleyebilirken, kromozom duplikasyonu veya delesyonları kansere yol açabilir. Bugün, insan kanser tedavilerinde seçici CDK inhibisyonunun iyileştirici yararları çalışılmaktadır. Kanser dışında, S. pombe’deki en az 50 genin benzeri kisitk fibroz, kalıtsal sağırlık ve tip 2 diyabet gibi insan hastalıklarıyla ilişkilidir.

S. pombe araştırmalar için o kadar önemlidir ki, 2002’de tüm genom sekansı yayınlanan altıncı ökaryotik organizma olmuştur. Bu durum, S. pombe çalışmak için daha çok araç geliştirilmesine yol açtı. Örneğin, her birinde mayanın temel fonksiyonu olmayan genlerinden birinin eksik olduğu S. pombe’nin 3308 soyunun bir kütüphanesi yaratıldı. Ayrıca, S. pombe’deki her protein yeşil flöresan proteinle (ultraviyole ışık altında parlayan) işaretlenerek, bir flöresan mikroskobuyla hücrede içindeki tam yerinin gözlemlenmesi sağlandı. Bu araçlar S. pombe’yi gen fonksiyonunun incelenmesi için daha uygun model organizma yapacaktır (Yanagida, 2002).

Bugün hala büyüme ve hücre bölünmesinin kontrolü gibi süreçleri tam olarak bilmiyoruz ve hücre büyümesi üzerindeki ana kontroller konusunda ise bilgimiz azdır. Sağlıklı gelişimimiz için önemli olan karmaşık süreçlerin yanında kanser gibi hastalıkların gelişimi hakkında da bu basit tek hücreli organizmadan öğreneceğimiz çok şey var.

Download

Download this article as a PDF