Ölümcül proteinler: prionlar Understand article

Tercüme eden: Samet Kocabay ve Hikmet Geçkil (İnönü Üniversitesi, Moleküler Biyoloji ve Genetik Bölümü). 1980 ve 90‘larda “deli dana hastalığı”nın yayılmasından ve bu hastalığın insanlardaki varyantı olan Creutuzfeld-Jacob (vCJD) hastalığının ortaya çıkışından…

İnsanların milyonlarcasının zaten enfekte olduğu açığa çıkmayı bekleyen gizli bir salgın olabilir. Bu salgını engelleyemiyor ve tedavi edemiyoruz. Hatta ölümcül semptomlar açığa çıkmayana kadar hastalığı teşhis dahi edemiyoruz.

Bu hastalık varyant Creutzfeld-Jacob hastalığı (vCJD) olarak bilinmekte olup, nakledilebilir süngerimsi beyin hastalıklarından (İng. transmissible spongiform encephalopathy (TSE)) biridir. Hastalık, prion proteinlerinin anormal formlarının bir sonucu olarak ortaya çıkar ve yayılır. TSE’nin örnekleri sadece vCJD ‘yi içermez. Koyun ve keçilerde nörodejeneratif ve öldürücü bir hastalığı olarak da bilinen süngerimsi beyin hastalığı (BSE) ve insanlarda kuru^w1 olarak adlandırılan ölümcül beyin hastalığı bu hastalık grubu içerisindedir. Yapısı bozulmuş prionlar, nöronların (sinir hücrelerinin) ölümüne sebep olduklarından, bu hastalıkta beyin dokusunda içi su ile dolu büyük delikler oluşur. Bundan dolayı, süngerimsi adlandırması buradan gelir.

TSE’ler merkezi sinir sistemini etkileyerek koordinasyon ve denge, titreme ve kontrolsüz vücut hareketleri gibi semptomlarla kendilerini gösterirler. İnsanlarda TSE’ler kişilik bozukluğu ve depresyona da neden olur. Bu hastalıklardan acı çekenler hafıza kaybı, kafa karışıklığı, uykusuzluk gibi problemlerle yüz yüze gelirler. Hastalık ilerledikçe konuşabilme yeteneği dahil çoğu mental fonksiyonlar kaybolur. TSE’lerin tamamı ölümcüldür ve henüz tedavisi yoktur.

Prionlar spesifik proteinler olup esas olarak sinir sisteminde bulunur. Burada normal formlarında önemli fonksiyonlara sahiptirler. Örneğin deniz sümüklü böcekleri (Aplysia) üzerindeki çalışmalar prionların hafıza oluşumunda önemli rollerinin olduğunu ortaya koymuştur (Si et al., 2010). Enfektif prionlar prionların bozuk formları olup normal prionları bozuk forma dönüştürürler. Bu durum baskın bir etkiye sahip olup birkaç bozuk prion birçok normal prionu etkiler ve sonuçta hastalıkğa neden olurlar. Yapısı bozuk prionlar protein kümeleşmeleri (agregat) sonucu hücrelerde amiloidlerin oluşmasına, hücrenin ölmesine ve beyinde delikler meydana gelmesine sebep olurlar.

Prionlar kendini çoğaltan patojen (hastalık etkeni) proteinlerin yegâne örnekleridir. Her ne kadar protein molekülleri olsalar da prionlar ciddi hastalıklara sebep olurlar. Bakteri, virüs ve diğer bilinen patojenlerin tersine, prionların konakçı hücreleri istila etmesi ve onların içinde çoğalması nükleik asitler (DNA veya RNA) ile olmaz. Prionlar hakkında hala bilmediğimiz birçok şey bulunmaktadır: Örneğin bu proteinlerin nasıl replike oldukları, kan beyin bariyerini nasıl geçtikleri ve türler arası geçişin nasıl mümkün olduğu gibi konular gizemini korumaktadır.

1960 yıllarında araştırmacılar ilk kez TSE hastalık etkeni ajanların nükleik asitleri içermediklerini ortaya koydular. Tikvah Alper hastalık etkeni ajanın bir protein olduğunu ileri sürdü. Bu iddia geleneksel bilgiye zıt biçimde yankı yapmış çünkü tüm diğer bilinen hastalık etkeni ajanlar nükleik asitleri içermekte idi ve onların virülansı ve hastalık etkeni genetiksel olarak belirlenmişti.

Özellikle Stanley Prusiner tarafından yapılan ve bu araştırmacıya 1997 Nobel Fizyoloji ve Tıp Ödülünü kazandıran çalışmalar başta olmak üzere, daha sonraki otuz yılda yapılan araştırmaların sonucunda “sadece protein hipotezi”^w2 geniş çapta kabul görmüştür.

Bütün bunlara rağmen, hala prion hastalıklarına gerçekte bilinmedik virüsler neden olunduğuna ve prion proteinlerinin bu gizemli virüslerin sadece bir parçası olduğuna inanan insanlar vardır. Koch’un varsayımları özel bir hastalığa belli bir ajanın sebep olup olmadığını anlamayı tarif eder: buna göre ilgili ajan tek başına verildiğinde organizmada hastalığa sebep olmalıdır. TSE’nin bozuk prion sonucu oluştuğunu anlamak için bu proteinin bozuk formu saf halde kullanılmış ve Şubat 2010 tarihindeki bu çalışma ile (Wang et al., 2010) “sadece-protein hipotezi” önemli bu kanıtla daha da desteklenmiştir..

Niçin bazı bilim insanları bir vCJD salgını korkusu hissediyor?

En endişe verici piron türü vCJD’ye neden olan tür olup, deli dana hastalığına neden olan bu form tür bariyerini geçerek insanları enfekte etmiştir (Kutuya bakınız). vCJD‘lerin ilk durumu İngiltere’de (Birleşik Krallık) 1996 yılında açığa çıkmış, 168 kişinin ölümüne sebep olan bu hastalık 2000 yılında zirveye ulaşarak 28 kişinin ölümüne sebep olmuştur^w3, Bunun yanında Amerika, İtalya, Fransa, Kanada, İrlanda’yı içine alan diğer ülkelerde de az sayıda ölüm vakaları rapor edilmiştir. Dünya çapında bu hastalıktan ölen veya etkilenen insanların sayısı tam olarak bilinmese de ve insanların nasıl etkilendiği hakkında belirsizlik olsa da, temel enfeksiyon yolunun enfekte olmuş sığır eti yemekle olduğu düşünülmektedir.

Normal CJD‘yi de içeren çoğu diğer prion hastalığı genetiktir veya bilinmeyen sebeplerden dolayı açığa çıkar ve yaşlı insanları etkiler. Varyant CJD genç insanları etkilemesi bakımından CJD‘den farklı olup, yapısı bozuk prionlar sadece beyinde bulunmaz aynı zamanda kan ve bademcik gibi dokularda da bulunur. Bu durum, hastalığın sadece yaşlılarda değil aynı zamanda tüm popülasyona yayılıma yolunu açar.

Örneğin prionlar kan nakli ile dağılabilir. İngiltere’de bağışlanmış kandan enfektif prionları içeren lökositler uzaklaştırılır. Birçok diğer ülke (örneğin Almanya ) İngiltere’de yaşamış insanlardan kan bağışlarını yasaklamıştır.

Hastalık, ameliyat aletleri ile de yayılabilir. Enfektif prionlar, diğer yaygın patojenleri imha eden yüksek sıcaklık, radyasyon ve yaygın kimyasallara karşı dirençlidirler. Riskin ciddiyetinin derecesinin tahmini değişir.

Ayrıca prionlar epididimisde ve koçların seminal plazma dokularında da bulunmuştur (Gatti et al., 2002). Böyle bulgular prion enfeksiyonlarının sperm bankalarına verilmiş olan spermlerle geçebileceği kaygılarını artırmış ve bunun sonucunda Amerika Birleşik Devletleri’nde Avrupalı veya Avrupa’da yaşamış erkek bireylerden sperm alınmasını yasaklamıştır. Ancak dünya çapında, uzmanların yapmış olduğu bir anket sperm yoluyla prion yayılım şansının 1:10 000 000’dan daha küçük olduğunu ortaya koymuştur (Mortimer & Barratt, 2006).

İster kan, ister sperm veya ister ameliyat aletleri olsun, doku teması yayılımın tek potansiyel kaynağı değildir: çoğumuz süt ve süt ürünlerini tüketiriz.

2006 yılında İsviçre’den bir grup bilim insanı Avrupa dükkanlarından alınan sütte prionların normal formunun düşük seviyelerini belirlemişlerdir (Franscini et al., 2006). Başka bir çalışma bulaşıcı beyin hastalığından etkilenmiş koyunların memelerinde anormal prionların replike olduklarını bulmuşlardır (Ligios et al., 2005). Bu sonuçlar birlikte ele alındığında, prion hastalıklarından acı çeken hayvanların sütlerinde anormal prionların bulunması muhtemeldir. Prion hastalık semptomlarının açığa çıkması birkaç yılı aldığı için, hayvanlarda hastalık belirtileri ortaya çıkmadan önce etkilenmiş bu hayvanların sütü satılmış ve tüketilmiş olabilir. Yinede olası potansiyel riskin net bir belirtisini söylemek henüz mümkün olmasa da, genellikle aksi kanıtlanana kadar sütün emniyetli olduğu düşünülür.

Her ne kadar risk düşük ise de, birkaç yolla vCJD ile temas edebiliriz. Fakat hepimiz eşit risk altında mıyız? Bazı çalışmalar sadece özel bir genin (prnp) belirli varyantlarını (aleller) taşıyan insanların etkilediğini göstermiştir. Bu gene sahip olmayan diğer insanlar dirençli olarak görünür veya semptomları hızlı geliştiremezler^w4. Endişe verici bir şekilde Batı Avrupa ve Kuzey Amerika popülasyonlarının yaklaşık %40‘ı ve Japon popülasyonunun % 92 kadarı bu duyarlı aleller için eşit dağılım gösterir. Ayrıca, beyin hastalığı (kuru) üzerine araştırmalar, bireylerin duyarlı alele sahip olmasalar bile etkilenmiş olabileceğini, fakat bu insanlarda semptomların yavaş geliştiğini göstermektedir. Bu nedenle belki de hepimiz prion enfeksiyonuna duyarlıyız.

Tüm bu olası aktarım yolaklarından ve onların önemi hakkındaki belirsizliklerden dolayı İngiltere’de vCJD hastalığından ölen insanların sayısının tahminen birkaç yüz ila 10 milyon arasında olduğu olduğu tahmin edilmektedir. Her ne kadar vCJD salgının İngiltere’de azaldığı görünüyorsa da, bu durum bazı insanlarda hastalık belirlelerinin henüz gelişm aşamasında olduğunu düşündürmektedir. Hiç kimse bunu kesin kes bilmemektedir. Devam aden araştırmalar prion hastalıklarının halk sağlığı için nasıl bir risk oluşturduğunu ortaya koyacaktır.

Download

Download this article as a PDF