Stem ćelije kancera – nada za budućnost? Understand article

Prevela Aleksandra Zečić, Biološki fakultet, Univerzitet u Beogradu. Ćelije kancera, kao i stem ćelije su vrhunski aktuelne teme. Ali, da li ste čuli za stem ćelije kancera? Kako objašnjava Massimiliano Mazza ovaj koncept može revolucionalizovati lečenje kancera.

Kancer: koncept u razvoju

Ukoliko pregledaš čoveka koji ima tumor na grudima, (i) otkriješ da se proširio po njegovim grudima (…) treba da kažeš zabrinut za njega: “Čovek ima tumor. Bolest protiv koje ću se boriti. ”

Ovo prvo pominjanje tumora, na egipatskom papirusu^w1, pripisuje se Imhotepu – veziru, arhitekti, fizičaru i astronomu faraona Djosera, 2500. godine pre nove ere.

Tumor (od latinske reči tumor, sto znači otok) je tkivna masa uzrokovana nenormalnom proliferacijom ćelija, ali nije uvek povezana sa kancerom. Tumori koji su ograničeni na specifičan deo tela poznati su kao benigni – mogu prouzrokovati zdravstvene probleme, ali nisu nužno opasni po život.

Nasuprot tome, tumor koji se širi po telu, vršeći invaziju susednih tkiva i često metastazira (šireći se po drugim tkivima i organima), naziva se malignim; ovo je kancer. Iako su ljudi svesni kancera više od 4000 godina, naše razumevanje istog značajno se usavršilo tek u poslednjih 200 godina.

Važan doprinos proučavanju kancera načinjen je u 19. veku od strane nemačkog fiziologa Johannes Müller -a i njegovog studenta Rudolf Virchow-a. Iskoristivši nova dostignuća iz mikroskopije, shvatili su da kancer predstavlja aberaciju ponašanja ćelija, pre nego je generisan de novo. Virchow je bio prvi koji je shvatio se ovo dešava putem kombinacije genetičke predispozicije i hronične iritacije, kao što je ona prouzrokovana pušenjem ili ultravioletnim zračenjem. Kako danas znamo, kancer počinje sa jednom jedinom ćelijom koja gubi kontrolu nad svojim rastom nagomilavajući genetičke mutacije – kako spontano, tako i kao rezultat sredinskih faktora – ponekad tokom perioda od mnogo godina.

Heterogenost kancera i stem ćelije kancera

Mikroskopska disekcija tumora u 19. veku takođe je otkrila da morfologija jednog istog tumora može biti izvanredno heterogena. Tumor uvek potiče od jedne ćelije, pa kako se onda njene kćerke ćelije toliko razlikuju? Dva su razloga: prvo, kako se dele, kancerske ćelije nagomilavaju nove mutacije koje ih čine međusobno genetički različitim; i drugo, mikrookruženje varira u različitim delovima tumora što utiče ponašanje svake kancerske ćelije.

Osvrnimo se prvo na genetiku. Na primer, kod pojedinih tipova kancera kože epitelijalna ćelija nagomilava mutacije, često tokom mnogo godina, i postaje kancerogena – proliferišući kako bi formirala grupu epitelijalnih ćelija kancera. Baš kao i životinjska populacija, ova populacija ćelija evoluira nagomilavajući mutacije. One mutacije koje ćeliji daju kompetitivnu prednost nad drugim ćelijama rezultiraće u klonu sličnih ćelija, dok će druge mutacije biti nepogodne i mogu čak ubiti ćeliju. Dok se tumor ne otkrije, različiti klonovi ćelija koji čine grupaciju mogu postati daleki rođaci.

Drugi uticaj je mikrostanište ćelije kancera: ćelije, strukture i molekuli oko nje. Kako se ćelije kancera dele i tumor raste, on inkorporiše (pripaja) ćelije iz okolnog tkiva, sve dok se ne bude sastojao ne samo od ćelija kancera, već i od mnogo različitih tipova nekancerogenih ćelija. To može obuhvatati potporne ćelije vezivnog tkiva, krvnih sudova koji snabdevaju tumor nutrijentima, kao i ćelije imunog sistema koje ulaze u tumor iz krvotoka i snabdevaju ga ćelijskim signalnim molekulima i solubilnim faktorima. Postoje još i normalne epitelijalne ćelije koje nisu kancerogene, zajedno sa ekstracelularnimm matriksom – strukturnim proteinskim vlaknima koja drže ćelije zajedno – i fibroblastima koji ga sintetišu. Tumor je, dakle, kompleksno tkivo.

Da li je ovo cela priča o tome zašto se ćelije kancera toliko razlikuju unutar jednog tumora? Da li je ovo variranje samo usled mutacija koje ćelije koje se brzo dele nasleđuju i nagomilavaju, uz uticaj mikrostaništa tumora? Prema stohastičkom modelu nastanka kancera, jeste. Ovaj model predviđa da su sve ćelije kancera unutar tumora jednake u svojoj sposobnosti da iniciraju novi tumor ako se presade u pogodnog domaćina (Slika 1).

Međutim, eksperimenti polovinom dvadesetog veka, pokazali su da, iako jedna ćelija može inicirati tumor, to mora biti prava ćelija; ovo sugeriše da postoje različiti tipovi ćelija kancera unutar tumora, svaka sa raznovrsnim ulogama. Zaista, 60-ih godina, dve različite grupe ćelija kancera identifikovane su među tumorskim ćelijama pacijenata sa leukemijom: veća podgrupa koja se delila svaka 24 sata, i manja, sporo ciklirajuća podgrupa koja se nije delila nedeljama ili mesecima.

Kako bi se objasnili ovi nalazi, predložen je drugi model – hijerarhijski ili model stem ćelija kancera – prema kome su ćelije kancera hijerarhijski organizovane, kao što su i ćelije u normalnim tkivima. Model predviđa najmanje dve zasebne subpopulacije: malu polulaciju stem ćelija kancera (CSC) koje se sporo dele i odgovorne su za održavanje tumora, i ogromna većina ostalih ćelija kancera, koje se dele brže i nisu sposobne da iniciraju novi tumor (Slika 1). Naziv “ stem ćelije kancera” izabran je zato što one, kao i stem ćelije u normalnim tkivima, mogu produkovati još ćelija poput sebe samih, ili se diferencirati kako bi formirale različite ćelijske tipove.

Naučnici još uvek raspravljaju o tome koji se od dva modela (stohastički ili hijerarhijski) bolje uklapa u eksperimentalne rezultate, ali sve je više dokaza iz proučavanja nekoliko tipova kancera da je mala podgrupa ćelija odgovorna za održavanje i inicijaciju tumora. Ako je tako, to su CSC.

Stem ćelije kancera u terapiji

Uprkos tretmanu hemo- i radioterapijom, mnogi kanceri se vraćaju i metastaziraju na drugim organima – ovo su okolnosti zbog kojih većina pacijenata obolelih od raka umire. Zašto je to tako? Razlog bi mogle biti CSC ćelije. One bi mogle preživeti tretman zbog svog sporijeg ćelijskog ciklusa, omogućavajući tumoru da se kasnije ponovo proširi.

Konvencionalne hemo- i radioterapije kancera specifično ciljaju brzo-deleće ćelije pošto većina kancerskih ćelija proliferiše znatno brže od normalnih. Tretmani su osmišljeni tako da ne štete ćelijama koje se sporo dele, kao što su normalne stem ćelije i većina drugih ćelija u našem telu. Nakon što se pacijenti sa akutnom mijeloidnom leukemijom tretiraju ovim terapijama, njihove hematopoetske stem ćelije (one koje formiraju krv) počinju da proliferišu kako bi ispunile pul krvnih ćelija. Međutim, naučnici su otkrili da i preživele CSC takođe počinju da proliferišu, regenerišući masu tumora ćelijama koje su još agresivnije i otpornije na tretmane nego ranije.

Onda bi očigledno rešenje bilo razviti terapije koje specifično ciljaju CSC ćelije. Ipak, ovo nije lako zato što se naučnici još uvek bore da pronađu pouzdane metode za detekciju tumorskih ćelije koje predstavljaju CSC. Međutim, ideja je da se za one tipove kancera za koje važi CSC model – kao što su kanceri mozga, dojke, debelog creva, jajnika, pankreasa i prostate – kombinuju terapeutske strategije koje utiču na brzo-deleće ćelije sa strategijama koje utiču da se sporo-deleće CSC brže dele, tako da i one mogu biti istovremeno uništene.

Naučnici se nadaju da će tokom narednih nekoliko godina saznati da li je CSC teorija pravi prodor u tretmanu kancera, ili je još uvek neophodan precizniji model.

Download

Download this article as a PDF