Investigando as causas da esquizofrenia Understand article

Traduzido por Maria João Fonseca. Laurence Reed e Jackie de Belleroche discutem a esquizofrenia – e como a genómica funcional pode ajudar a identificar as suas causas.

A experiência de esquizofrenia

私

“Não achas que as letras Japonesas – kanji – são as coisas mais extraordinárias do mundo? Podes escrever apenas este símbolo, 私 – que significa “Eu” – e ele pode comunicar com as pessoas. Diz-lhes onde estiveste e o que pensas; alguns kanji – os poderosos – podem dizer-lhes o que pensas e aquilo que fazes.

Eu comecei a reparar nisto na escola – vi que alguns kanji eram muito mais bonitos e muito mais poderosos do que outros. Tirei os posters do meu quarto e pintei os meus kanji favoritos nas paredes – os bons – não aqueles que me assustavam. A minha mãe ficou muito aborrecida com isto – discutimos imenso sobre isto – e tentou pintar por cima deles.

Eu não podia ir para casa – a minha mãe tinha-se visto livre dos kanji bons – para onde quer que olhasse havia kanji maus – até comecei a ser capaz de os ouvir. Eu dormia onde quer que pudesse – tinha que ser no exterior – lá dentro sentia-me tão encurralado. Perdi muito peso e sentia-me muito fraco. Seis meses mais tarde, fui recolhido pela polícia e levaram-me à clínica…”

Introdução à esquizofrenia

A esquizofrenia afecta 1 em cada 100 pessoas e é reconhecida a nível mundial. Neste artigo, discutiremos o que é a esquizofrenia e quais as suas causas potenciais, e depois apresentaremos alguma da nossa investigação recente dedicada a analisar as influências combinadas genéticas e ambientais que podem levar a esta condição devastadora.

A melhor apresentação da esquizofrenia é ouvir aquilo que uma pessoa com um diagnóstico de esquizofrenia realmente diz – e isso é a apresentação que tentámos dar aqui. O relato anterior de AB é fictício, mas baseado num caso real. A história de cada pessoa que sofre de esquizofrenia é diferente, mas há alguns traços comuns e importantes, que o relato de caso de AB demonstra.

Os traços mais impressionantes da esquizofrenia são os de psicose – ilusões ou alucinações. Tal como muitas palavras utilizadas para descrever desordens psiquiátricas, estes termos são frequentemente utilizados de formas bastante imprecisas, apesar de terem definições precisas. Uma ilusão ocorre quando uma pessoa acredita em ideias muito estranhas por razões que não justificam a crença. Uma alucinação é a experiência de sensações sem qualquer causa física externa para a sensação. Por exemplo, na psicose, estas alucinações surgem frequentemente sob a forma de ‘vozes’, que podem indicar à pessoa o que fazer, ou que podem falar sobre a pessoa, comentando as suas acções.

Estes traços tendem a aparecer na adolescência, e tendem a ser ‘paranóicos’ – o que simplesmente significa que as experiências que uma pessoa tem se referem de alguma forma a elas mesmas, como se fossem de algum modo especiais. No caso de AB, ele experienciou as tentativas da sua mãe de remover os kanji como uma ameaça directa a si, por isso teve que abandonar o lar.

Ainda que estes sintomas (conhecidos como sintomas positivos) sejam impressionantes, eles são mais frequentemente acompanhados por sintomas negativos – inactividade, incapacidade de se relacionar com as pessoas e incapacidade de tomar conta de si próprio. No caso de AB, ele desistiu da escola, abandonou o lar, e vagueia pelas ruas, incapaz de tomar conta de si próprio. Os sintomas negativos tendem a aparecer lentamente e de forma gradual, e tendem a durar toda a vida. Apesar de os tratamentos médicos actuais funcionarem relativamente bem no que diz respeito aos sintomas positivos, os sintomas negativos são mais difíceis de tratar.

Causas possíveis de esquizofrenia

Quanto mais compreendemos uma desordem, maior é a probabilidade de sermos capazes de a diagnosticar e tratar de forma eficaz. Em particular, é importante compreender o que causa a doença ou contribui para que ela ocorra. Quanto é que sabemos acerca das causas da esquizofrenia?

A Figura 1 (abaixo) mostra muitos dos factores que sabemos poderem influenciar o comportamento de uma pessoa, independentemente de ela ser ou não doente mental. Estes factores são apresentados segundo uma hierarquia, ou uma escada, começando pelas características individuais mais fundamentais de uma pessoa, até factores que afectam muitas pessoas.

Na base desta hierarquia estão os genes que uma pessoa herda dos seus pais. Estes genes dão origem a mRNA, que dá origem a proteínas, que dão origem a células, incluindo redes de células nervosas nos nossos cérebros. Estas redes originam os nossos pensamentos e sentimentos e, consequentemente a forma como nos comportamos. O aspecto mais importante é que esta hierarquia não funciona apenas numa única direcção: o ambiente pode afectar o modo como nos comportamos, pensamos e sentimos, e pode produzir alterações no próprio cérebro – é por isso que as setas apontam em duas direcções – e nem sempre é possível indicar quais são os factores mais importantes sem estudar a desordem cuidadosamente.

Há algumas pistas acerca de causas possíveis para a esquizofrenia. Tende a ter uma ocorrência familiar, o que sugere uma causa genética. Contudo, também tende a ocorrer mais frequentemente em condições de sobrelotação de espaço, sugerindo que o ambiente tem um papel a desempenhar. Algumas drogas, tais como anfetaminas, causam sintomas de psicose. Todos estes factores diferentes podem também actuar em conjunto, de uma forma complicada, para causar esquizofrenia – foi isto que tentámos ilustrar na Figura 1.

Indício de uma contribuição genética

Uma das formas mais simples de compreender como os genes contribuem para uma qualquer condição consiste em examinar o modo como essa condição é partilhada por gémeos idênticos. Se uma condição é integralmente genética, então, se um dos gémeos idênticos desenvolver a condição, o outro gémeo também a desenvolverá. Isto designa-se por concordância a 100%. Se a taxa de concordância for inferior a 100% (i.e. o outro gémeo nem sempre desenvolve a condição), então outros factores também devem contribuir para o desenvolvimento da condição. Na esquizofrenia, estudos com gémeos indicam que as taxas de concordância entre gémeos idênticos a nível mundial são de 41-65%, sugerindo que factores genéticos e não-genéticos (ambientais) desempenham um papel significativo. Contudo, decifrar os factores genéticos e ambientais não é simples. Para além disso, análises de DNA extensivas sugerem que não existe um só gene envolvido na esquizofrenia; pelo contrário, muitos genes parecem estar ligados à condição, e o seu efeito pode ser independente ou cumulativo.

Interacções genéticas e ambientais

Um modo de investigar o efeito combinado de genes e do ambiente consiste em estudar que genes estão activos (expressos) em regiões cerebrais afectadas na esquizofrenia. Como é evidente, quais dos genes estão expressos depende dos genes codificados no nosso DNA, mas também de factores ambientais. Por exemplo, os fumadores têm uma maior actividade (expressão) de genes que codificam enzimas envolvidas no metabolismo de fumo de tabaco do que os não-fumadores. Nós quisemos ver se a expressão génica também diferia entre pessoas com e sem esquizofrenia.

Podemos determinar o nível de expressão génica medindo a quantidade de mRNA e proteína produzidos a partir de determinados genes. Se um gene tem uma maior (ou menor) expressão em pessoas com esquizofrenia do que em pessoas não afectadas, então esse gene pode estar envolvido na esquizofrenia (como uma causa ou consequência da doença).

Examinar a expressão génica permite investigar a influência combinada de efeitos genéticos (codificados no DNA) e efeitos ambientais (que podem modificar os níveis de expressão de alguns genes). Através de avanços tecnológicos recentes, actualmente é possível utilizar microarrays, que permitem que a expressão de mais de 30 000 transcitos de genes de um único indivíduo seja analisada simultaneamente (para uma actividade educativa em que se simulam microarrays, consultar Koutsos et al., 2009).

Como é evidente, os genes que são expressos variam de tecido para tecido –esta é uma das razões pelas quais os tecidos são diferentes. Por isso, como é que sabíamos em que regiões do cérebro testar a expressão génica? Técnicas de imagiologia cerebral e exames post-mortem prévios ajudaram a definir as principais regiões cerebrais afectadas pela esquizofrenia. Uma destas regiões chave é o córtex frontal, responsável pelo planeamento complexo; lesões ao nível desta região resultam numa perda de motivação, semelhante aos sintomas negativos da esquizofreniaa.

Assim, com base nestas análises prévias, medimos as alterações na expressão génica no córtex pré-frontal (que faz parte do córtex frontal), utilizando amostras post-mortem do cérebro de 28 pacientes com esquizofrenia (o grupo experimental) e 23 pessoas saudáveis (os casos-controlo) no Reino Unido, em proporções equilibradas relativamente à idade e ao género. Também comparámos os nossos resultados aos de um estudo semelhante em que é usada uma base de dados dos Estados Unidos (Glatt et al., 2005).

Encontrámos 49 genes, cada um dos quais apresentava uma differença distinta na expressão entre os grupos experimental e controlo, uma diferença da mesma direcção nos grupos dos Estados Unidos e do Reino Unido (Maycox et al., 2009). Destes 49 genes, 33 eram menos activos (expressão reduzida) em pacientes com esquizofrenia do que em pessoas saudáveis, e 16 eram mais activos (expressão aumentada). Factores potencialmente com interferência, tais como a utilização de drogas e de álcool, fumar, ou tratamentos farmacológicos, foram examinados, mas não houve evidências de que a expressão destes genes estivesse correlacionada com tais factores.

Que vias funcionais são afectadas?

Quando analisámos as funções dos 49 genes que eram expressos diferencialmente em pessoas saudáveis e com esquizofrenia, verificámos que eles estavam envolvidos em vias bioquímicas que afectavam funções específicas no cérebro: neurotransmissão sináptica, transdução de sinais, dinâmica do citoesqueleto (ver Figura 2, abaixo) e desenvolvimento neuronal.

Para compreender isto, temos que nos focar nas células cerebrais: os neurónios. Tipicamente, um neurónio consiste num corpo celular, contendo o núcleo; muitas extensões do corpo celular, designadas por dendrites; e uma única extensão, designada por axónio, que pode ter atingir 1 m de comprimento (ver Figura 3, direita).

Os neurónios estão ligados entre si através de sinapses, permitindo a transmissão de impulsos nervosos eléctricos de um neurónio para o próximo: este processo designa-se por transmissão sináptica e pode ser desencadeado pela libertação de uma substância química especializada, um neurotransmissor, para a sinapse. Os neurotransmissores libertados por um neurónio interagem com receptores nas espinhas dendríticas (protuberâncias nas dendrites) ou no corpo celular do neurónio seguinte. Nesse segundo neurónio, o sinal químico é convertido novamente em sinal eléctrico num processo designado por transdução de sinal. Contudo, a estrutura dos neurónios não é estática, mas modifica-se de acordo com os sinais que recebemos – as nossas experiências. A estrutura da sinapse em particular pode mudar em resposta aos sinais que recebe – é assim que as memórias são formadas, as competências desenvolvidas e as experiências integradas. Estas alterações reflectem a dinâmica do citoesqueleto da célula e contribuem para o processo global designado por plasticidade sináptica.

Os 49 genes que eram expressos diferencialmente em pessoas com esquizofrenia estão, portanto, envolvidos em processos cerebrais fundamentais que determinam a forma como as células no cérebro respondem a sinais externos e a impulsos nervosos provenientes de outras zonas do cérebro; estas respostas incluem uma alteração na densidade das espinhas dendríticas na sinapse. Isto é consistente com as diminuições da densidade sináptica observadas microscopicamente em exames post-mortem de cérebros de pessoas com esquizofrenia. Sabe-se que estas modificações ao nível da sinapse são fundamentais para as mudanças adaptativas que ocorrem durante a aprendizagem e o desenvolvimento – alterações designadas por plasticidade sináptica.

Os padrões de expressão pouco comuns dos genes que detectámos em pacientes com esquizofrenia sugerem que a esquizofrenia bloqueia a plasticidade sináptica no córtex pré-frontal, o que esperaríamos que resultasse em deficiências de aprendizagem e de interacção social – características que estão efectivamente associadas à esquizofrenia. Por isso, os nossos resultados sugerem que a esquizofrenia pode resultar de um efeito cumulativo de múltiplos factores (genéticos e ambientais) que afectam estas vias funcionais.

Implicações para os pacientes

Através destes e de outros estudos semelhantes, esperamos conseguir compreender quais as mudanças que ocorrem ao nível molecular em pessoas com esquizofrenia. Algumas destas alterações moleculares podem ser comuns a todos os pacientes com esquizofrenia, enquanto outras podem corresponder a traços específicos, tais como alterações cognitivas que levam frequentemente a que pessoas com esquizofrenia tenham dificuldade em se concentrar e em aprender. Fundamentalmente, este conhecimento irá disponibilizar pistas acerca dos processos que ocorrem à medida que a esquizofrenia se desenvolve. Se conseguirmos compreender estes processos, este conhecimento pode auxiliar-nos a diagnosticar a doença e a desenvolver tratamentos mais eficazes para os pacientes ou para grupos particulares de pacientes. Na generalidade, estudos como este fornecem-nos ‘peças de um puzzle’ que nos irão ajudar a perceber como os nossos genes e ambiente contribuem para o desenvolvimento da esquizofrenia.

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