W poszukiwaniu przyczyn schizofrenii Understand article

Tłumaczenie Joanna Merchel, Laurence Reed i Jackie de Belleroche omawiają temat schizofrenii i sposoby, w jakich genomika funkcjonalna jest w stanie pomóc w rozpoznaniu przyczyn choroby.

Doświadczenie schizofrenii

私

‘Nie uważasz, że japońskie litery – kanji – są najbardziej niesamowitą rzeczą na świecie? Wystarczy, że napiszesz ten symbol […], co oznacza ‘ja’, i jesteś w stanie porozumiewac się z ludźmi. Znak ten komunikuje innym ludziom to, gdzie byłeś/jesteś i co myślisz; niektóre kanji, te o największej sile oddziaływania, są nawet w stanie mówić innym co mają robić i myśleć.

Zacząłem zauważac to już w szkole. Zauważyłem, że niektóre kanji były piękniejsze i mocniejsze niż inne znaki. Pozbyłem się więc plakatów ze ścian w moim pokoju, a ściany wymalowałem moimi ulubionymi kanji, tymi dobrymi, nie tymi, które powodowały we mnie strach. Moja matka nie była tym zachwycona (dużo kłóciliśmy się z tego powodu) i starała się zamalować te znaki.

Czułem, że nie mogłem już wrócić do domu – matka usunęła dobre znaki kanji – gdziekolwiek nie spojrzałem tam były tylko złe znaki kanji. Zacząłem nawet słyszeć ich głosy. Spałem gdzie popadło – ale musiało to być gdzieś na zewnątrz, w pomieszczeniach czułem się przytłoczony niczym w więzieniu. Straciłem dużo na wadze i czułem się bardzo osłabiony. Sześć mięsięcy później znalazła mnie policja i odstawiła do kliniki.

Wstęp do schizofrenii

Schizofrenia dotyka 1 osobę na 100 i jest powszechna na całym świecie. W niniejszym artykule omówimy to, czym jest schizofrenia i jakie są jej przyczyny, a następnie zaprezentujemy najnowsze badania na temat wpływu, jaki może mieć łączne oddziaływanie czynników genetycznych i środowiskowych na rozwój tej, jakże wyniszczającej choroby.

Najlepszym wstępem do schizofrenii jest wsłuchanie się w to, co osoba ze zdiagnozowana schizofrenią, ma w rzeczywistości do powiedzenia. Takim oto wstępem posłużyliśmy się na początku niniejszego artykułu. Przypadek AB jest fikcyjny ale oparty na prawdziwych wydarzeniach. Historia każdej z osób, które cierpią na schizofrenię jest inna, ale to co je łączy to pewne wspólne, typowe, kluczowe cechy, które przypadek AB pokazuje.

Najbardziej znamienną cechą schizofrenii jest występowanie psychozy, a więc różnego rodzaju urojeń i omamów. Podobnie jak wiele innych terminów, używanych do określenia zaburzeń natury psychiatrycznej, również terminy powyższe są używane raczej ogólnie, co nie znaczy, że nie posiadają precyzyjnych definicji. Urojenia to stan, w którym pacjent wierzy w coś, co nie ma zupełnie racji bytu. Omamy to wrażenie odczuwania różnych stanów bez wyraźnych sygnałów z zewnątrz. W psychozie, na przykład, omamy przybierają często formę słyszenia ‘głosów’, które mogą mówić danej osobie, co ma robić lub też mogą rozmawiać o pacjencie i komentować jego zachowanie.

Cechy te mają skłonność do występowania w okresie dorastania i wykazują charakter ‘paranoidalny’, tzn, że pacjent doświadcza rzeczy, stanów, które odnoszą się niejako do niego samego, czyniąc go na swój sposób wyjątkowym. W przypadku AB, matka usiłuje pozbyć się znaków kanji, co AB odbiera jako bezpośrednie zagrożenie i w związku z tym czuje, że musi opuścić dom.

Mimo, że cechy te wyraźnie rzucają się w oczy (określane są jako objawy pozytywne schizofrenii) to często występują łącznie z objawami negatywnymi, takimi jak: bezczynność, zaniedbanie relacji międzyludzkich, zaniedbanie własnego wyglądu. W przypadku AB widzimy, że rzucił on szkołę, opuścił dom i włóczy się gdzieś ulicami, nie będąc w stanie zatroszczyć się o samego siebie. Objawy negatywne schizofrenii mają to do siebie, że pojawiają się powoli i stopniowo i zazwyczaj utrzymują się przez całe życie osoby dotkniętej chorobą.

Prawdopodobne przyczyny schizofrenii

Im więcej wiemy na temat choroby, tym większe prawdopodobieństwo na skuteczną diagnozę i późniejsze odpowiednie leczenie. To co jest szczególnie ważne, to zrozumienie tego co powoduje chorobę lub wpływa na jej rozwój. Co wiemy na temat przyczyn schizofrenii?

Rysunek 1 (poniżej) pokazuje jak wiele znanych czynników może wpływać na zachowanie danej osoby, niezależnie od tego czy jest ona zdrowa czy psychicznie chora. Czynniki te są zaprezentowane w pewnej hierarchii lub w formie drabiny, gdzie na samym dole znajdują się najbardziej podstawowe, typowe dla danej osoby cechy; wyżej znajdują się czynniki, które oddziaływują na większą liczbę ludzi.

U podstawy tej hierarchii leżą geny, które osoba dziedziczy po rodzicach. Geny odpowiadają za produkcję białek w komórkach, za powstawanie sieci komórek nerwowych w mózgu. Aby w komórce pojawiło się białko produkowane przez dany gen, niezbędny jest pośrednik – mRNA. Sieci komórek nerwowych są źródłem naszych myśli, uczuć i sposobu, w jaki się zachowujemy. Najważniejszą kwestią jest to, że hierarchia ta nie działa tylko w jedną stronę – środowisko bowiem może również wpływać na to jak się zachowujemy, co myślimy i czujemy – i może także powodować zmiany w samym mózgu. Dlatego strzałki na rysunki prowadzą w dwóch kierunkach. Nie zawsze jest możliwe wskazanie, które z czynników mają największy wpływ bez uprzedniego, starannego studium choroby.

Istnieje liczba wskazówek na temat możliwych przyczyn schizofrenii. Zależność pomiędzy ryzykiem zachorowania na schizofrenię, a stopniem pokrewieństwa z osobą chorą wskazuje na rolę czynników genetycznych. Jednakże, mieszkanie w zurbanizowanym otoczeniu również zwiększa ryzyko schizofrenii, dostarczając tym samym dowodów, że czynniki środowiskowe również odgrywają tu pewną rolę. Niektóre rodzaje narkotyków, takie jak pochodne amfetaminy, wywołują objawy psychozy. Wszystkie wymienione czynniki mogą wchodzić w skomplikowane interakcje, przyczyniając się tym samym do powstania schizofrenii; to staraliśmy się wykazać na rycinie nr 1.

Dowody na wpływ czynników genetycznych

Jednym z najprostszych sposobów na określenie jaką rolę w rozwoju choroby odgrywają czynniki genetyczne jest sprawdzenie czy choroba występuje jednocześnie u bliźniąt jednojajowych. Jeśli choroba jest całkowicie uwarunkowana genami, wówczas wystąpi ona u każdego z bliźniąt. Określa się to jako 100% zgodność. Jeśli stopień zgodności wynosi mniej niż 100% (tzn. że choroba może rozwinąć się niekoniecznie u dwojga z bliźniąt, a tylko u jednego z bliźniąt), wówczas oznacza to, że muszą istnieć inne czynniki, które powodują rozwój choroby. Badania na bliźniętach w etiologii schizofrenii, wskazują, że stopień zgodności rozwoju choroby u dwojga z bliźniąt, wynosi 41 – 65%, co świadczy, o tym, że zarówno czynniki genetyczne jak i te o tzw. niegenetycznym pochodzeniu (środowiskowe) łącznie zwiększają podatność na zachorowanie na schizofrenię. Oddzielenie jednak wpływów genetyki i środowiska nie jest łatwe. Co więcej, szeroko zakrojone badania nad DNA, sugerują, że nie istnieje jeden, pojedynczy gen, który byłby odpowiedzialny za rozwój schizofrenii. Wydaje się, że istnieje wiele genów, które mają związek z rozwojem choroby, a ich wpływ może mieć charakter jednostkowy lub łączny.

Interakcje czynników genetycznych i środowiskowych

Jednym ze sposobów badania łącznego oddziaływania genów i środowiska na rozwój choroby jest sprawdzenie, które z genów są aktywne (wyrażane) w danych obszarach mózgu, dotkniętych schizofrenią. To, jakie geny są wyrażane zależy oczywiście nie tylko od genów zakodowanych w naszym DNA ale również od czynników środowiskowych. Na przykład, u palaczy zauważa się, że aktywność (ekspresja) genów, które kodują enzymy istotne dla metabolizmu dymu tytoniowego jest większa aniżeli w przypadku osób niepalących. Naszym celem było sprawdzenie czy ekspresja genów kształtuje się inaczej w przypadku osób osób chorych na schizofrenię i tych zdrowych.

Jesteśmy w stanie określic poziom ekspresji genu badając ilość mRNA i białek produkowanych przez konkretne geny. Jeśli dany gen jest wyrażany mniej lub bardziej intensywnie u osób ze schizofrenią, aniżeli u osób zdrowych, wówczas nasuwa się wniosek, że dany gen może mieć istotne znaczenie dla rozwoju schizofrenii (będąc albo jej przyczyną lub skutkiem).

Badanie ekspresji genu pozwala prześledzić łączny wpływ zarówno czynników genetycznych (zakodowanych w DNA) jak i środowiskowych (które mogą modyfikować poziom ekspresji niektórych genów). Dzięki rozwojowi technologii możliwe jest obecnie korzystanie z metody mikromacierzy DNA, która pozwala na analizę ekspresji ponad 30 tysięcy genów u jednej osoby w tym samym czasie (symulacja tego jak działa mikromacierz dla potrzeb szkolnych: Koutsos et al., 2009).

Geny, które są wyrażane, różnią się oczywiście w zależności od tkanki – wyjaśnia to jednocześnie dlaczego mamy do czynienia z taką różnorodnością tkanek. Nasuwa się pytanie skąd wiedzieliśmy, w których obszarach mózgu powinniśmy badać ekspresję genu. Otóż, dzięki wcześniej stosowanej metodzie obrazowania mózgu oraz pośmiertnym badaniom mózgu, okazało się możliwym określenie tych obszarów mózgu, które są aktywne u osób ze schizofrenią (na przykład poprzez porównywanie obrazów mózgu osób chorych i zdrowych). Jednym z takich kluczowych obszarów mózgu jest kora czołowa, która odpowiada za złożony proces planowania. Szkody, wyrządzone w tym obszarze mózgu, powodują utratę motywacji, co jest też jednym z negatywnych objawów schizofrenii.

W oparciu o wcześniejsze analizy, zbadaliśmy zmiany w ekspresji genu w przedniej części kory czołowej, za pomocą pośmiertnych próbek mózgu od 28 osób ze zdiagnozowaną schizofrenią (grupa badawcza) oraz od 23 osób zdrowych (grupa kontrolna), dopasowanych ze względu na wiek i płeć na terenie Wielkiej Brytanii. Porównaliśmy również wyniki naszego badania z wynikami badania podobnego w oparciu o amerykańską bazę danych (Glatt et al., 2005).

Znaleźliśmy 49 genów, których ekspresja wykazała istotną różnicę pomiędzy grupą kontrolną i badawczą, zarówno w badaniu amerykańskim, jak i brytyjskim (Maycox et al., 2009). Spośród tych 49 genów, 33 geny okazały się być mniej aktywne (regulacja w dół) u osób ze schizofrenią niż u osób zdrowych, natomiast 16 genów było bardziej aktywnych (regulacja w górę). Ewentualne czynniki zaburzające obraz badania, takie jak zażywanie narkotyków, alkoholizm, palenie czy też leczenie farmakologiczne, również zostały wzięte pod uwagę. Nie znaleziono żadnych dowodów na istnienie korelacji pomiędzy wyżej wymienionymi czynnikami, a ekspresją badanych genów.

Jakie funkcjonalne szlaki mózgowe są dotknięte chorobą?

Kiedy przyjrzeliśmy się jakie funkcje pełnią geny, które wyrażane są inaczej u osób zdrowych i tych ze schizofrenią, zauważyliśmy, że pojawiają się one na szlakach biochemicznych, które wpływają na pewne, określone funkcje w mózgu, takie jak: neurotransmisja synaptyczna, przewodzenie sygnałów w mózgu, dynamika cytoszkieletu (patrz, rysunek 2, poniżej) oraz neurorozwój.

Aby zrozumieć w pełni powyższe procesy, warto przyjrzeć się z bliska komórkom mózgowym, czyli neuronom. Typowy neuron składa się z ciała komórkowego, które zawiera jądro komórkowe; liczne wypustki, odchodzące od ciała komórkowego to dendryty; pojedyncza wypustka określana jest jako akson i może miec długość nawet 1 m. (patrz rysunek 3, po prawej stronie).

Neurony są połączone ze sobą za pomocą synaps, co pozwala na przewodzenie elektrycznych impulsów nerwowych z neuronu na neuron. Proces ten określa się mianem transmisji synaptycznej. Jest on inicjowany przez uwolnienie się specyficznej substancji – neurotransmitera, do synapsy. Neurotransmitery uwolnione przez dany neuron reagują z receptorami znajdującymi się albo na na kolcu dendrytycznym (uwypuklenia na dendrytach) lub w ciele komórkowym następnego neuronu. W tym drugim neuronie ma miejsce konwersja sygnału chemicznego na sygnał elektryczny. Proces ten nazywa się przewodzeniem sygnału. Struktura naszych neuronów nie jest jednakże czymś stałym; podlega bowiem zmianom, w zależności od sygnałów jakie otrzymujemy, czyli od naszych doświadczeń. Struktura synapsy w szczególności może ulegać zmianie w odpowiedzi na sygnał, który odbiera; w ten oto sposób powstają wspomnienia, nabywane są nowe umiejętności, doświadczenia integrowane sa w jedną całość. Zmiany te mają swoje odbicie w cytoszkieletowej dynamice komórki oraz pełnią istotną rolę w procesie znanym jako plastycznośc synaptyczna.

49 genów, które są wyrażane inaczej u ludzi ze schizofrenią, odgrywają istotną rolę w podstawowych procesach, zachodzących w mózgu, które determinują to w jaki sposób komórki w mózgu zareagują na zewnętrzne sygnały oraz na impulsy nerwowe same w sobie gdzieś w mózgu. Reakcje te zakładają zmianę w gęstości kolców dendrytycznych w synapsie. W pośmiertnych, mikroskopowyych badaniach mózgu, obserwuje się powtarzalną regularność w zmniejszaniu sie gęstości synaps u ludzi ze zdiagnozowaną schizofrenią. Zmiany, mające miejsce w synapsie, są kluczowe dla wystąpienia zmian o charakterze adaptacyjnym, które zachodzą podczas procesów uczenia i rozwoju – zmiany te określa się jako plastyczność synaptyczna.

Nietypowy schemat ekspresji genów, który wykryliśmy u pacjentów ze schizofrenią, wskazuje na to, że choroba powoduje zaburzenia plastyczności synaptycznej w przedniej części kory czołowej, co z kolei skutkuje upośledzeniem funkcji odpowiedzialnych za procesy uczenia i interakcje społeczne (cechy, które rzeczywiście wiąże się ze schizofrenią). Nasze wyniki świadczą więc o tym, że schizofrenia może być produktem łącznego oddziaływania wielu czynników (genetycznych i środowiskowych) w obrębie funkcjonalnych szlaków sygnałowych.

Implikacje praktyczne dla pacjentów

Mamy nadzieję, że te oraz podobne badania przyczynią się do zrozumienia, tego jakie zmiany na poziomie molekularnym zachodzą u ludzi chorych na schizofrenię. Niektóre z tych zmian na poziomie molekularnym są typowe dla wszystkich pacjentów ze schizofrenią, inne natomiast odnoszą się do pewnych, określonych cech, takich jak zmiany w obrębie procesów poznawczych, które często prowadzą do problemów z koncentracją i uczeniem się. Zasadniczo, wiedza ta ma dostarczać wskazówek na temat procesów, jakie zachodzą w postępującej schizofrenii. Jeśli uda nam się zrozumieć te procesy, wówczas będziemy w stanie lepiej diagnozować chorobę oraz opracowywać programy leczenia dla pacjentów ogólnie lub pacjentów z określonej grupy. Podsumowując, badania, takie jak to, dostarczają nam kolejnych elementów układanki, które po złożeniu mają na celu zilustrowanie tego w jaki sposób interakcja genów i środowiska wpływa na rozwój schizofrenii.

Download

Download this article as a PDF