Avaliando um tratamento médico Understand article

Traduzido por Aida Guerra. Sarah Garner e Rachel Thomas consideram por é que experiências bem desenhadas e analisadas são tão importantes quando se testa a eficácia de um tratamento médico.

Suponha que um novo tratamento médico que reduz a pressão arterial tem vindo a ser desenvolvido. O tratamento tem vindo a ser extensivamente testado em laboratório e em alguns voluntários, e os investigadores acreditam que este irá funcionar na generalidade da população. Agora, é altura de saber se estão certos.

Historicamente, os médicos verificavam se um tratamento funcionava ou não testando-o nos seus doentes. Assim, para a mesma doença, podiam comparar as respostas dos pacientes ao tratamento novo com as respostas a outros tratamentos, bem como é que a resposta variava entre os doentes. No entanto, se os doentes de facto recuperassem da doença não havia modo de afirmar se tal se devia ao tratamento ou a qualquer outro factor.

Outros factores poderiam levar à recuperação dos doentes: por exemplo, poder-se-iam simplesmente sentir melhor por serem tratados por um determinado médico (fenómeno conhecido como efeito placebo); poderiam ter recuperado de qualquer forma, sem recorrer a qualquer tratamento; ou, talvez, a recuperação deveu-se a mudanças na situação pessoal ou no estilo de vida. Não se tendo em conta este, e outros factores, poder-se-ia facilmente tirar conclusões incorrectas sobre a acção do tratamento. Os médicos teriam então incluído o tratamento na sua prática diária, acreditando erradamente na sua eficácia.

O desenvolvimento de ensaios aleatórios controlados

No século XIX, cientistas propuseram um método de controlar exactamente o que se passava e registar quaisquer mudanças nas condições do paciente. Nestas experiências controladas havia dois grupos de pacientes – o grupo de estudo, que recebia o novo tratamento, e o grupo controlo, que recebia o placebo (um medicamento inerte) ou um tratamento estabelecido. Os pacientes eram, então observados e os resultados de ambos os grupos (como se cada paciente sobreviveu ou morreu) eram registados e comparados.

Posteriormente, em 1917, o processo “cego” do método científico melhorou ainda mais. Onde nem o doente nem o investigador sabiam que tratamento o paciente estava a receber, assim os resultados não poderiam ser influenciados quer voluntariamente quer involuntariamente. Isto ficou conhecido como ensaio duplo cego (num ensaio uni cego, o doente ou o investigador sabe que tratamento está a ser administrado).

No entanto, os ensaios ainda podiam ser deliberadamente adulterados para provar que o tratamento funcionava através da inclusão de mais pacientes doentes no grupo de estudo do que no grupo de controlo. A solução para tal, primeira usada pelo UK’s Medical Research Council nos anos 40 no seu estudo das vacinas para a tosse coqueluche, foi escolher aleatoriamente os doentes que iriam receber o novo tratamento e os que iriam receber o tratamento de controlo.

Ensaios controlados com alocação aleatória aos dois grupos de estudo ficaram conhecidos como ensaios aleatórios controlados ou RCTs. Com a aleatoriedade, acaba-se não só com a distribuição aleatória de pacientes doentes e saudáveis pelos dois grupos mas também se alcança uma distribuição aleatória dos factos conhecidos (mas que podem influenciar a saúde do doente e, por conseguinte, o resultado do tratamento). Assim – porque, em teoria, a única diferença entre os dois grupos é se recebem ou não o tratamento que está a ser testado – pode-se assumir que qualquer diferença nos resultados é, possivelmente, devido ao tratamento e a nada mais.

Actualmente, os RCTs são universalmente usados na investigação clinica para avaliar novos tratamentos.

Desenvolvendo e analisando RTCs

Mais pessoas, mais poder

Está-se a pensar testar um tratamento à pressão sanguínea atrás de um RCT, é necessário desenhá-lo com cuidado. Uma questão importante: Quantos pacientes serão incluídos no estudo? Tal depende de quão grande é o efeito que o novo tratamento tem: quanto maior o efeito, menor o número de pacientes necessários para distinguir as flutuações aleatórias que o estudo possa ter.

É evidente que é o efeito do tratamento que se pretende estudar num RCT. No entanto, antes de iniciar-se um RCT tem-se já algumas indicações de como o novo tratamento funciona, através, por exemplo, de testes de laboratório de pequena escala. Isto permite estimar a dimensão do efeito do tratamento.

Num doente saudável, a pressão arterial deve estar entre os 90 e os 120 mmHg. Mas pacientes com pressão sanguínea alta possuem constantemente pressões superiores a 140 mmHg, correndo o risco de terem ataques cardíacos e tromboses. Pode-se estimar que o novo tratamento irá diminuir o valor máximo da pressão sanguínea em 5 mmHg: depois do tratamento, espera-se que a pressão arterial média do grupo de estudo esteja pelo menos 5 mmHg mais baixa que a pressão arterial média do grupo de controlo.

Existem fórmulas estatísticas para determinar o tamanho da amostra necessária para o estudo de forma aumentar a probabilidade de detectar o efeito desejado^w2. Para o tratamento da pressão arterial, estas fórmulas indicas que são necessários 64 pacientes em cada grupo para detectar uma diferença de 5 mmHg^w3.

Quão diferente é o diferente?

O ensaio segue o seu rumo, os participantes têm vindo a ser monitorizados, e tem-se registado as diferenças na pressão sanguínea entre os pacientes dos grupos de estudo e de controlo. Graças à aleatoriedade da amostra, sabe-se que os dois grupos são comparáveis antes do ensaio. Então, ou o tratamento tem um efeito ou algum evento surpreendente ocorreu: o tratamento não teve qualquer efeito e as diferenças registadas no RCT devem-se ao mero acaso.

Imagine-se que a média da pressão sanguínea no grupo de estudo é mais baixa 5,2 mmHg do que a média registada no grupo de controlo. Como é que se decide se esta diferença é por acaso ou se se deve ao efeito real do tratamento? Apesar de tudo, vários factores podem fazer variar pressão sanguínea e nem todos podem ser controlados no RCT.

O que os estatísticos fazem é permitir alguma variação, em vez de confiar numa média para cada grupo, eles calculam um intervalo de valores para cada grupo, e confiam que o verdadeiro valor se situa neste intervalo. Este intervalo de valores é chamado de intervalo de confiança. Se os intervalos de confiança estabelecidos para o estudo da pressão sanguínea for de 141.2-148.9 mmHg para o grupo de controlo e de 133.7-139.3 mmHg para o grupo de estudo, pode-se verificar que os intervalos de ambos os grupos não se sobrepõem. Os estatísticos podem, assim, afirmar que a diferença observada entre os dois grupos é estatisticamente significativa – e pode-se assumir que esta se deve ao tratamento.

Mas quão confiante é o confiante? Geralmente, os estatísticos afirmam que um grau de 95% de confiança é bom o suficiente, isto significa que estão preparados para viver com o facto de que 5% das vezes (ou 1 em cada 20) estarem errados de que o efeito se deve ao acaso e não ao tratamento. Para se ter a certeza de que se tem o valor correcto, medem-se mais e mais pacientes, mas a única maneira de ter 100% de certezas é medir a população toda.

Se o resultado obtido não for estaticamente significativo, uma das questões fundamentais a colocar é se o ensaio envolvia pacientes suficientes. Talvez o efeito do tratamento seja menor ao inicialmente estimado – com uma amostra maior, pode-se detectar as diferenças entre os dois grupos.

Aplicando RCTs ao mundo real

Um RCT bem desenhado e devidamente analisado é uma ferramenta poderosa para a investigação médica – fornecendo aos médicos a informação necessária para tomar as decisões correctas no tratamento de pacientes. Não obstante, os RCTs tem limitações.

Primeiro, não é suficiente saber se o tratamento faz uma diferença estatisticamente significativa. É, também, necessário saber se a diferença clinicamente é significativa – por exemplo, a diminuição da pressão sanguínea em 5 mmHg faz uma diferença na saúde e bem-estar do paciente? No fim das contas, no exemplo descrito, o tratamento continua sem reduzir a pressão sanguínea para os valores normais de 90-120 mmHg. Para avaliar se o tratamento é clinicamente relevante, os médicos poderão ter de se direccionar para outros tipos de investigação.

Uma outra limitação dos RCTs é o facto de os pacientes envolvidos no ensaio não representarem a população real a ser tratada. Porque os ensaios pretendem controlar tantos factores quanto possível, normalmente possuem critérios restritos de inclusão e exclusão. Por exemplo, mulheres grávidas não são incluídas devido aos potenciais riscos para o bebé, isto implicou que ninguém percebesse que a talidomida provocava defeitos no desenvolvimento embrionário até ser utilizada na prática médica geral no final dos anos 50^w4.

Ainda há a questão de como os RCTs são reportados. Ninguém quer publicar más notícias, em particular pessoas que passaram tempo e esforço a desenvolver um novo tratamento. Por isso, historicamente, os investigadores não publicam ensaios que não mostraram resultados ou se o antigo tratamento era mais eficaz. Alguns investigadores sem escrúpulos também reportaram resultados que seleccionam ou incompletos, o que fazia com que um tratamento parecesse melhor do que na realidade era. A comunidade científica tem caminhado no sentido de parar a manipulação de resultados através da criação de companhias e do registo do investigador no início do ensaio, assim é mais difícil esconder resultados desfavoráveis, embora ainda não exista a obrigatoriedade de reportar todos os resultados obtidos. Os jornais têm, também, estandardizado a informação que requerem para a submissão dos manuscritos dos investigadores, o que faz com que seja mais difícil esconder maus resultados.

Acima de tudo, os RCTs são caros e morosos. Como resultado, muitos ensaios não são conduzidos, ou o tamanho das amostras e a sua duração são limitadas. Tal pode significar que um ensaio não é suficientemente poderoso para detectar se o tratamento é efectivo quando de facto o pode ser. Pequenos ensaios podem, também, não diagnosticar importantes efeitos adversos (e que podem ser raros), e de detectar os efeitos a longo prazo.

Por consequência, os investigadores clínicos revêm, frequentemente, juntos os resultados dos ensaios numa análise meticulosa conhecida como revisão sistemática – tal aumenta, efectivamente, o tamanho da amostra. Organizações como Cochrane Collaboration^w5 e o UK’s National Institute for Health and Clinical Excellence^w6baseiam as suas recomendações para a comunidade médica em revisões sistemáticas.

Desde os anos 40, o uso de RCTs tem mudado significativamente a prática médica. Os médicos já não são dependentes das suas próprias observações mas podem confiar numa avaliação rigorosa para assegurar que os benefícios do novo tratamento ultrapassam os riscos.

Agradecimentos

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