La evaluación de los tratamientos médicos Understand article

Traducido por Alberto Peña. Sarah Garner y Rachel Thomas reflexionan sobre por qué los experimentos adecuadamente diseñados y analizados son tan importantes a la hora de evaluar la efectividad de un tratamiento médico.

Supongamos que se ha desarrollado un nuevo tratamiento médico para reducir la hipertensión. El tratamiento ha sido probado ámpliamente en el laboratorio y con algunos voluntarios y los inventigadores creen que podrá funcionar en la población. Ha llegado el momento de averiguar si se está en lo cierto.

Históricamente los médicos han averiguado si un tratamiento funciona en la práctica usándolo con sus pacientes. Así podían comparar las respuestas al nuevo tratamiento frente a la de los tratamientos anteriores para la misma enfermedad y comparar igualmente cómo variaba la respuesta al nuevo tratamiento entre diferentes pacientes. Aunque si los pacientes experimentaban mejoría en sus síntomas no había manera de decir si la mejoría se debía al nuevo tratamiento o a otros factores.

Hay muchos factores que pueden producir la mejoría de los pacientes: por ejemplo, pueden sentirse mejor sólo porque han sido tratados por determinado doctor (una reacción conocida como efecto placebo); pueden mejorar porque sí, independientemente del tratamiento; o tal vez su recuperación se deba a cambios en las circunstancias de su estilo personal de vida. Sin tomar en cuenta estos y otros factores se podría fácilmente concluir, de una manera incorrecta, que el tratamiento funciona. Los médicos lo incorporarían a su práctica cotidiana creyendo erróneamente en su efectividad.

El desarrollo de los ensayos de control aleatorio

En el siglo XIX los científicos propusieron un método para controlar exactamente lo que sucedía registrando cualquier cambio en las condiciones de sus pacientes. En aquellos experimentos controlados había dos grupos de pacientes; el grupo de estudio, que recibía el nuevo tratamiento, y el grupo de control, que recibía un placebo (una medicación sin efectos) o un tratamiento ya conocido. Los pacientes eran, luego, observados y los resultados de los dos grupos (tales como si un paciente seguía con vida o moría) eran registrados y comparados.

Algún tiempo después, en 1917, el proceso “ciego” mejoró el método científico aún más. Si ni el paciente ni el investigador saben qué tratamiento está recibiendo el paciente, los resultados no pueden sufrir interferencias de manera involuntaria o intencionada. A esto se le conoce como el método de doble ciego (en una prueba de ciego único bien el paciente o el investigador conoce qué tratamiento está siendo recibido).

Aún así, para demostrar que el tratamiento funciona, los resultados podrían ser deliberadamente manipulados incluyendo pacientes más enfermos en el grupo de estudio que en el de control. La solución a esto, usada por primera vez por el Consejo de Investigación Médica del Reino Unido, en la decada de 1940, para su estudio sobre las vacunas para la tosferina, fue elegir aleatoriamente qué pacientes recibirían el nuevo tratamiento y cuáles el tratamiento de control.

Los ensayos controlados mediante la ubicación aleatoria en uno de los dos grupos pasaron a ser conocidas como ensayos de control aleatorio (ECA) (randomised-controlled trials, RTCs, en inglés). Introduciendo la aleatoriedad no sólo se consigue una distribución aleatoria de pacientes enfermos y sanos en los dos grupos, sino que se obtiene una distribución aleatoria de cosas desconocidas (pero que también pueden afectar a la salud del paciente y por tanto al resultado del tratamiento). Así pues, debido a que, en teoría, la única diferencia entre los dos grupos es si han recibido el tratamiento puesto a prueba, puede asumirse que cualquier diferencia entre los dos grupos es, presumiblemente, debida al tratamiento y nada más.

Los ensayos de control aleatorio (ECA) son ahora universalmente empleados en la investigación clínica para evaluar nuevos tratamientos.

Diseño y análisis de ensayos de control aleatorio

Más gente, más poder

Si estás planeando comprobar tu tratamiento para la presión de la sangre mediante un ensayo de control aleatorio, necesitas diseñarlo cuidadosamente. Una pregunta importante es: ¿Cuántos pacientes deberías incluir en el ensayo? Esto depende de la eficacia del nuevo tratamiento: cuanto mayor sea el efecto, menor el número de pacientes que necesitas para distinguirlo en las fluctuaciones aleatorias que puedan aparecer casualmente.

El efecto del tratamiento es, por supuesto, exactamente lo que se espera averiguar en un ensayo. Antes de empezarlo, en cualquier caso, se deberá tener alguna evidencia de que el tratamiento funciona, tal vez por pruebas a pequeña escala o de laboratorio. Esto permite estimar el nivel del efecto.

En un paciente sano, la presión sanguínea debe estar entre 90 y 120 mmHg. Pero los pacientes con hipertensión tiene valores por encima de los 140 mmHg de una manera constante, poniéndoles en riesgo de sufrir un ataque cardiáco. Se puede estimar que el nuevo tratamiento reducirá la presión máxima en sangre en 5 mmHg: después del tratamiento se espera que el promedio de la medida de la presión de la sangre sea al menos 5 mmHg más bajo que la presión media en el grupo de control.

Hay formulas estadísticas para determinar el tamaño de la muestra que se necesita para tener buenas opciones para detectar el efecto esperado^w2. Para el tratamiento de la presión de la sangre estas fórmulas sugieren que serán necesarios unos 64 pacientes en cada grupo para detectar una diferencia de 5 mmHg debida al tratamiento^w3.

¿Cómo de diferente es la diferencia?

El ensayo ha seguido su curso, los pacientes han sido monitoreados y se ha registrado una diferencia en la presión sanguínea entre los pacientes del grupo de estudio y el de control. Gracias a la randomización se sabe que los dos grupos son comparables antes del ensayo. Por lo que o bien el nuevo tratamiento ha dado efecto o algo muy sorprendente ha sucedido: el tratamiento no ha producido ningún tipo de efecto y las diferencias registradas en el ECA se debieron exclusivamente a la casualidad.

Imaginemos que el promedio de presión sanguínea del grupo de estudio era 5,2 mmHg más baja que la del gupo de control. ¿Cómo decidimos si esa diferencia se debe a la casualidad o a un efecto real del tratamiento?. Depués de todo la presión sanguínea puede variar por muchas razones y no todas pueden ser controladas en nuestro ECA.

Lo que los estadísticos hacen es seguir a alguna de las variaciones; más que confiar en un promedio para cada grupo calculan un rango de valores para cada grupo en el que están seguros que el valor real estrará incluido. A este rango de valores se le llama intervalo de confianza. Si los intervalos de confianza en nuestro estudio sobre la presión sanguínea están entre 141,2 y 148,9 mmHg en el grupo de control y entre 133,7 y 139 mmHg en el grupo de estudio, puede comprobarse que los dos intervalos de confianza no se solapan. Los estadísticos, por tanto, dicen que la diferencia observada entre los grupos es estadísticamente significativa y se puede asumir que ésta fue realmente causada por el tratamiento.

¿Pero cómo de fiable es esa confianza? Los estadísticos generalmente dicen que un 95% es suficientemente fiable; esto significa que están preparados para vivir con el hecho de que el 5% de las veces (1 de cada 20 veces) habrá un error debido exclusivamente a la casualidad. Para estar incluso más seguros de que se han obtenido datos reales será necesario tomar datos a más pacientes e incluso entonces, la única manera para estar 100% seguros sería tomar datos de toda la población!

Si el resultado acabara por no ser estadísticamnte significativo, una de las preguntas clave sería si se han incluido suficientes pacientes en el ensayo. Tal vez el efecto del tratamiento sea menor de lo incialmente estimado (con una muestra mayor, se podría haber detectado alguna diferencia entre los dos grupos de pacientes).

Aplicando los ensayos de control aleatorio (ECA) al mundo real

Un ensayo bien diseñado y adecuadamente analizado es una potente herramienta para los investigadores médicos (siempre que los médicos, con la información necesaria, tomen las decisiones adecuadas durante el tratamiento de sus pacientes). Aunque en cualquier caso los ECA tienen sus limitaciones.

En primer lugar, no es suficiente saber que el nuevo tratamiento produce una diferencia estadísticamente significativa. ¿Es esta diferencia también clínicamente significativa?, por ejemplo: ¿un decenso de 5 mmHg en la máxima supone una diferencia real en la salud y el bienestar del paciente? Después de todo, en nuestro ejemplo, el tratamiento no redujo la presión al rango normal de 90-120 mmHg. Para apreciar si esto es clínicamente relevante, los médicos tal vez tengan que llevar a cabo otro tipo de investigaciones.

Una limitación más de los ECA es que los pacientes en el ensayo pueden no representar a la población del mundo real que debe ser tratada. Puesto que los ensayos tienen como objetivo contralar el mayor número de factores posible, tienen estrictos criterios de inclusion y exclusion. Por ejemplo, las mujeres embarzadas no son incluidas debido a los riesgos potenciales para el feto; esto significó que nadie reparó en que la talidomida causaba defectos a los bebés hasta que se introdujo la práctica generalizada a finales de la década de 1950^w4.

Y luego está la cuestión de cómo se publican los ECA. Nadie quiere publicar malas noticias, especialmente aquellos que han dedicado tiempo y esfuerzo para desarrollar un nuevo tratamiento. Históricamente, por tanto, los investigadores publican ensayos en los que no hay diferencias apreciables, y menos aún que un viejo tratamiento sea major. Algunos investigadores sin escrúpulos incluso publican datos parciales o incompletos, lo que hace que un nuevo tratamiento parezca mejor de lo que realmente es. La comunidad de investigadores ha tomado medidas para detener ambas prácticas obligando a las compañías e investigadores a registrar el comienzo del ensayo con el fin de que sea más difícil ocultar resultados desfavorables, aunque aún no es imprescindible informar de todos los resultados. Las publicaciones están también estandarizando la información que demandan de los investigadores incluyendo sus notas manuscritas, lo que hace más difícil ocultar los malos resultados.

Sobre todo, los ECA resultan caros y exigen tiempo. Como resultado, muchos ensayos no se llevan a cabo, o la muestra o su duración son limitados. Esto puede significar que el ensayo no sea lo suficientemente fiable como para detectar si el tratamiento es eficaz, cuando en realidad puede serlo. Ensayos más pequeños pueden también suponer que se pierdan importantes efectos adversos (que pueden ser raros), y ensayos más limitados en el tiempo no sirven para aclarar los efectos producidos a largo plazo.

Los investigadores clínicos, por lo tanto, a menudo revisan los resultados conjuntos de un número de ensayos en un análisis meticuloso conocido como revision sistemática. Organizaciones como la Cochrane Collaboration^w5 y el National Institute for Health and Clinical Excellence (Instituto Nacional para la Excelencia Clínica y de la Salud del Reino Unido)^w6 basan sus recomendaciones a la comunidad médica en las revisiones sistemáticas.

Desde la década de 1940, el uso de los ECA ha modificado significativamente la práctica médica. Los medicos ya no tienen que basarse en sus propias observaciones, sino que se basan en evaluaciones rigurosas que aseguran que el beneficio del nuevo tratamiento es superior a sus riegos.

Agradecimientos

Si le gustó este artículo y quiere saber más sobre las matemáticas involucradas en él, lea la version orginal, más larga^w3, que apareció en la revista Plus^w7, una revista online gratuita que abre las puertas al mundo de las matemáticas con toda su belleza y aplicaciones.

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