Infekciniai vėžiai: DNR istorija Understand article

Išvertė: Eglė Butkevičiūtė. Kas paverčia ląstelę vėžine ir kaip vėžys tampa infekciniu? Antrajame iš dviejų straipsnių apie užkrečiamus vėžius Elizabeth Murchison papasakoja apie tai, ką atskleidžia genetiniai duomenys.

Daktarė Elizabeth Murchison apibūdina savo darbą kaip “molekulinę archeologiją” – užuot stebėjusi senus akmenis ir kaulus, ji įdėmiai tiria DNR molekules ir bando atpažinti esmines mutacijas, pakeitusias ląstelių, kuriose jos atsiranda, prigimtį.

Daktarės Murchison tikslas – aprašyti, kaip atsirado ir išplito itin bjauri liga – velnių snukio auglių liga, arba VSAL. Ši infekcinė liga sukeliama ne virusų ar bakterijų, bet vėžinių ląstelių, įgijusių savybę persikelti iš vieno individo į kitą ir sudarančių mirtinus auglius kiekviename naujame šeimininke. Nors ji nepuola žmonių, VSAL tokia pavojinga, kad, nors ir atsiradusi prieš keliasdešimt metų, dabar ji gresia savo puolamos rūšies (Tasmanijos velnių) išnykimu.

Archeologinis vėžys

Iš esmės, dabartinė VSAL auglių nukleotidinė seka yra archeologinis įrašas, sudarytas iš pradinio VSAL auglio genomo prieš maždaug 30 metų ir nuo tada susikaupusių mutacijų. „Kaip molekuliniai archeologai, po truputėlį renkame dabar aptinkamus genomo pokyčius ir bandome išsiaiškinti, kurie atsirado pirminiame velnių auglyje ir kurie atsirado vėliau,“ – sako daktarė Murchison.

Visi vėžiai (ne tik užkrečiami) atsiranda susikaupus mutacijoms ląstelėje. Kiekvienąsyk besidalijant ląstelei ir kopijuojant jos DNR, esama tikimybės, kad proceso metu įvyks nauja mutacija. Kitos mutacijos kyla kaip kancerogenų pasekmė, pavyzdžiui, dėl cigarečių dūmų ar užsikrėtus žmogaus papilomos virusu (ŽPV). Kai kurios mutacijos, padidinančios vėžio riziką, pavyzdžiui, BRCA1 genas, susijęs su krūties vėžiu, gali būti paveldimos.

Paprastai ląstelės žmogaus vėžiniuose augliuose savo DNR sukaupia tarp 1000 ir 5000 mutacijų, nors šis skaičius gali pasiekti ir 100000 ar daugiau, jei žmogus ilgą laiką buvo veikiamas kancerogenų.

Stulbinamai mažai mutacijų

Iš pradžių daktarės Murchison grupė dėl  išskirtinių užkrečiamų vėžių savybių ir retumo tikėjosi, kad mutacijų skaičius VSAL vėžyje bus gerokai aukštesnis nei žmonių vėžiuose, tačiau pasirodė kitaip. „Apskaičiavome, kad VSAL esama apie 20000 mutacijų, o tai – mažiau nei kai kuriuose žmonių vėžiuose,“ – sako ji. „Tai perša mintį, kad, norint tapti užkrečiamu, nereikia milžiniško mutacijų kiekio – pakanka esminių mutacijų, leidžiančių vėžiui plisti ir išgyventi naujame šeimininke.“

Šiuo metu grupė bando nustatyti šių esminių mutacijų tapatybę. Pirminis tikslas buvo surinkti genetinę informaciją iš normalių Tasmanijos velnio ląstelių, kad būtų galima ją palyginti su vėžine DNR. „Turėjome pradėti nuo Tasmanijos velnių genomo sekvenavimo, nes nebuvo jokių genomo duomenų palyginimui,“ – sako daktarė Murchison. „Jei sekvenuotume tik VSAL genus, būtų neįmanoma išsiaiškinti, kurie genai yra pakitę, o kurie – normalūs.“ Tai buvo iššūkis pats savaime, savo mastais panašus į žmogaus palyginamojo genomo nustatymą^w1.

Kitas žingsnis (sulyginti DNR iš VSAL auglių su palyginamuoju genomu) nebuvo toks jau paprastas. Liga pirmąsyk atsirado aštuoniasdešimtaisiais, tad kai aptinkamas tam tikro VSAL auglio genetinis nuokrypis nuo palyginamojo genomo, neaišku, ar pokytis kilęs iš pirminio auglio, ar tai mutacija, įvykusi per pastaruosius 30 metų. Kad atskirtų pradines mutacijas, davusias pradžią ligai, nuo pokyčių, įvykusių vėliau, grupė šiuo metu vykdo „didįjį tyrimą“ sekvenuodami šimtų normalių Tasmanijos velnių DNR ir palygindami ją su DNR iš šimtų VSAL auglių.

Kol kas rezultatai parodė, kad pradinis užkrečiamas auglys atsirado Tasmanijos velnio patelėje, nes auglio genome yra dvi aiškios X chromosomos. Taip pat išsiaiškintas genetinis pagrindas vienam esminiam pokyčiui – auglio gebėjimui pasislėpti nuo naujojo šeimininko imuninės sistemos slopinant geną, valdantį „savas ar priešas“ molekulinį signalą normaliose ląstelėse.  Šis atradimas, kaip ir faktas, kad Tasmanijos velniai visos populiacijos mastu genetiškai yra ganėtinai panašūs, paaiškina, kodėl ląstelės iš vieno individo gali daugintis kitame taip ir nesukėlusios imuninio atsako. Šis atradimas jau naudojamas bandant sukurti vakciną nuo VSAL. Vykstant tyrimams taip pat aiškėja, kaip išsivystė VSAL ląstelių linija plisdama Tasmanijoje, ir aiškėja, kad esama keleto genetinių auglių potipių.

Daktarės Murchison tyrimai taip pat aprėpia vienintelį kitą žinomą užkrečiamą vėžį – šunų lytiniu būdu perduodamą vėžį (ŠLBPV), puolantį šunis. Kaip ir VSAL atveju, jos tikslas – po gabaliuką sudėlioti gyvūnų, kuriuose atsirado pirminiai augliai, genetinius profilius ir nuo jų atsekti auglių evoliucinį kelią (žiūrėti skiltį).

 Šunų lytiniu būdu perduodamo vėžio genetika

Genetiniai tyrimai parodė, kad visi šiuolaikiniai užkrečiami vėžiai šunyse turi bendrą pirmtaką, atsiradusį prieš 11000 metų! Jie taip pat atskleidžia, kaip atrodė pirmasis šuo, sirgęs ŠLBPV, kaip parodyta šioje iliustracijoje.

Geno pavadinimas	Susiję fiziologiniai bruožai
ASIP	Agouti“ (margas) kailis
CBD103	Galimai juodas kailis
KRT71	Tiesus arba garbiniuotas plaukas
FGF5	Trumpas plaukas
IGF1	Vidutinio dydžio arba didelis
BMP3	Galimai smailus snukis
MGAM	Prisitaikęs prie krakmolingos ir mėsingos mitybos

Kova dėl išlikimo

Tasmanijoje, žmonės, kovojantys dėl Tasmanijos velnių išsaugojimo, kliaujasi ne vien moksliniais tyrimais, kad įveiktų VSAL grėsmę. Laukinės gamtos apsaugos projektas pradėjo steigti naują sveikų, neužkrėstų Tasmanijos velnių populiaciją mažoje saloje, atskirtoje nuo pagrindinės populiacijos. Tad, kol tęsiasi moksliniai darbai siekiant suprasti šią pragaištingą ligą, šių nedidelių nuožmių žvėrelių ateitis gali pasirodyti aiškesnė. „Mes visi kartu stipriai siekiame padaryti kažką, kas padėtų velniams,“ – sako daktarė Murchison.

Download

Download this article as a PDF