Guardiana del cervell: la barrera hematoencefàlica Understand article
El coneixement sobre la barrera protectora única del cervell podria oferir tractaments prometedors per a malalties com l’esclerosi múltiple i l’Alzheimer.
Quan el científic alemany Paul Ehrlich va injectar colorant al torrent sanguini de ratolins fa més de 130 anys, es va trobar amb un fenomen inusual. El colorant es va escampar a través del teixit, tenyint cadascun dels òrgans excepte un – el cervell. Malgrat que els experiments de tinció d’Ehrlich eventualment culminarien amb el seu descobriment del primer fàrmac quimioterapèutic per a tractar la sífilis – i guanyar un premi Nobel – aquest resultat particular el desconcertà. Ell suggerí que aquesta manca de tinció era degut a que el cervell prenia menys colorant.
Tatiana Shepeleva/Shutterstock.com
Quan un dels seus estudiants, Edwin Goldman, en canvi, injectà el colorant directament al cervell, l’explicació encara fou més òbvia. Es va produir l’efecte contrari: només el cervell fou tenyit, i la resta d’òrgans es mantenien sense tenyir ( veure figura 1). Aquesta va ser la primera indicació de la barrera hematoencefàlica – separant la sang circulant del cervell i la medul·la espinal del sistema nerviós central (SNC). No fou fins a la introducció de la microscòpia electrònica durant els anys 60 que aquesta barrera va ser localitzada de forma precisa, i la ultraestructura estretament teixida de les cèl·lules responsables es feu visible.
Yun Jiang
Què és la barrera hematoencefàlica?
La nostra comprensió del cervell – indubtablement l’òrgan més important i sensible del cosa humà – és encara lluny de ser completa. Però el nostre coneixement de la barrera hematoencefàlica ha avançat considerablement des del temps d’Ehrlich.
Al llarg del cos, les cèl·lules endotelials recorren la superfície interna dels vasos sanguinis i limfàtics. Les cèl·lules endotelials, per exemple, controlen l’intercanvi de substàncies entre la sang circulant i el teixit circumdant. El cervell, tot i això, necessita una cura i protecció especial perquè moltes substàncies que són innòcues per a altres òrgans podrien ser tòxiques per al SNC. Per exemple, algunes proteïnes en el plasma – com l’albúmina i l’immunoglobulina – poden causar inflamació al sistema nerviós.
Per tal que aquestes substàncies no arribin al cervell, cèl·lules endotelials formen una barrera per a restringir el moviment de les substàncies de la sang circulant cap al fluid extracel·lular en el SNC. La diferència clau entre aquestes cèl·lules i les cèl·lules endotelials normals és com aquestes estan unides.
Unions estretes
Una varietat de segells especials, coneguda com a unions estretes (o zònules oclusives), connecten els espais entre les cèl·lules endotelials adjacents del cervell. Les unions estretes estan formades per proteïnes que abasten les membranes cel·lulars. Dins de les cèl·lules, les proteïnes estan ancorades al citoesquelet (una xarxa de fibres dins d’una cèl·lula que ajuda a donar a la cèl·lula la seva forma), mentre que fora la cèl·lula, interactuen amb les altres unions estretes de les cèl·lules veïnes. Igual que la cinta de doble cara, les unions estretes uneixen dues cèl·lules per evitar el pas de la majoria de molècules i ions a través de l’espai entre les cèl·lules (veure figura 2).
cèl·lules endotelials adjacents formen un segell per prevenir que la majoria de molècules i ions passin entre els vasos sanguinis i el cervell. A: cervell; B: vas sanguini; C: cèl·lules endotelials; D: unions estretes; E: membranes cel·lulars de cèl·lules endotelials
Yun Jiang
Només molècules petites (aigua, certs gasos, com l’oxigen i diòxid de carboni) i substàncies liposolubles (com els àcids grassos curts) poden moure’s passivament a través de la barrera. Altres molècules seleccionades, com la glucosa, cal que siguin transportades per proteïnes de transport especialitzades que es troben incloses en les membranes cel·lulars. Per aquest motiu, el microambient del cervell és mantingut de manera que el sistema nerviós funcioni de forma òptima i el SNC estigui protegit de substàncies perjudicials.
A més de l’estret endoteli, neurones i altres cèl·lules especialitzades no-neuronals (com els astròcits i la micròglia) orquestren la funció de la barrera hematoencefàlica (veure figura 3). Juntament amb les cèl·lules endotelials, formen una estructura dinàmica anomenada unitat neurovascular (UNV). Si alguna de les cèl·lules en la UNV falla, la barrera es trenca.
Yun Jiang
La barrera hematoencefàlica i les malalties neurològiques
Diversos trastorns, com infeccions o traumes, poden malmetre les unions estretes i la UNV, pertorbant l’estructura estretament teixida de la barrera hematoencefàlica. Quan això succeeix, el flux controlat de molècules i ions dins i fora del cervell es torna erràtic. Toxines, patògens o cèl·lules del sistema immunològic podrien entrar al cervell, causant inflamació al SNC. Com a resposta, les cèl·lules alliberen citoquines – substàncies que són secretades després de la inflamació o de l’activitat del sistema immunitari. Això pertorba les neurones i provoca la seva degeneració, conduint al desenvolupament de malalties neurològiques.
Una d’aquestes malalties és l’esclerosi múltiple (EM), un trastorn autoimmune en el qual el sistema immunitari ataca el SNC. Els pacients senten els braços i cames entumits, sensacions d’electroxocs i problemes visuals. El progrés de l’EM és complicat, però es creu que els canvis en la barrera hematoencefàlica hi juguen un rol important. Els científics pensen que algunes respostes inflamatòries inicials ajuden a incrementar la permeabilitat de la barrera, que permet les cèl·lules immunitàries envair el cervell. Això promou les respostes inflamatòries en el SNC, que pertorba encara més la barrera i incrementa els danys en les cèl·lules nervioses.
Teràpies pel futur
Diversos estudis han mostrat la connexió entre la disrupció de la barrera hematoencefàlica i altres malalties neurològiques, incloent infart cerebral, epilèpsia, Alzheimer i Parkinson. Els científics per tant creuen que promoure la reparació de la barrera hematoencefàlica malmesa és una bona estratègia per a tractar les malalties neurològiques.
Un exemple d’aquest tipus de tractament és l’ús d’hormones esteroidees anomenades glucocorticoides, que redueixen les respostes inflamatòries no desitjades i es creu que influencia la formació de d’unions estretes. S’ha demostrat que els glucocorticoides reparen la barrera hematoencefàlica tant en pacients amb EM i els models de ratolí relacionats (Salvador et al., 2014). No obstant, aquest hormona podria no ser adequada per a tractaments a llarg termini degut als seus efectes secundaris, que incloent canvis d’humor, problemes gastrointestinals i alts nivells de sucre en sang (Ciriaco et al., 2013; Liu et al., 2013).
Tot i això, altres teràpies potencials encara estan en investigació. El transplantament de cèl·lules progenitores que poden generar noves cèl·lules endotelials, per exemple, podria ajudar a reconstruir la barrera hematoencefàlica després d’un infart cerebral (Kaneko et al., 2012). Mentre els estudis continuen, una comprensió més profunda sobre l’alteració i reparació de la barrera hematoencefàlica oferirà més opcions per al tractament de malalties neurològiques relacionades.
References
- Ciriaco M et al. (2013) Corticosteroid-related central nervous system side effects. Journal of Pharmacology and Pharmacotherapeutics 4(S1): S94-S98. doi: 10.4103/0976-500X.120975
- Kaneko Y et al. (2012) Cell therapy for stroke: emphasis on optimizing safety and efficacy profile of endothelial progenitor cells. Current Pharmaceutical Design 18(25): 3731-3734. doi: 10.2174/138161212802002733
- Liu D et al. (2013) A practical guide to the monitoring and management of the complications of systemic corticosteroid therapy. Allergy, Asthma & Clinical Immunology 9(1): 30. doi: 10.1186/1710-1492-9-30
- Salvador E, Shityakov S, Förster C (2014) Glucocorticoids and endothelial cell barrier function. Cell and Tissue Research 355(3): 597-605. doi: 10.1007/s00441-013-1762-z
Resources
- Per a una introducció a la barrera hematoencefàlica per a nens, visiteu la pàgina web de la Universitat de Washington.
- Per a una introducció més extensa sobre la barrera hematoencefàlica i la unitat neurovascular, mireu aquests vídeos a Youtube: ‘Blood Brain Barrier‘, i ‘2-Minute Neuroscience: Blood-Brain Barrier‘.
Review
Aquest article descriu elegantment una observació feta fa més de 100 anys sobre la distribució d’un colorant i la conclusió que existeix una barrera física que protegeix el cervell. L’article atrapa degut que inspira el lector a reflexionar sobre la unicitat anatòmica i funcional de la barrera hematoencefàlica.
La connexió entre lesions en la barrera hematoencefàlica i les malalties neurològiques és important ja que això podria conduir cap a avenços en el tractament de les malalties del sistema nerviós central. El focus en l’esclerosi múltiple és rellevant degut que és una afectació neurològica comuna entre gent jove.
L’article és útil per a exercicis de lectura i comprensió de fons. També podria ser utilitzat per a discussions com l’ús de cèl·lules mare per a la reparació de la barrera hematoencefàlica. L’article té potencial per a ser un punt de partida per a redaccions més extenses.
Preguntes sobre l’article podrien incloure:
- Quines especialitzacions permeten a les cèl·lules formar unions estretes?
- Com són transportades les molècules a través de la barrera hematoencefàlica?
- Fer una llista de factors que podrien pertorbar el funcionament normal de la barrera hematoencefàlica.
- És el terme barrera hematoencefàlica apropiat, si segons mostra l’evidència és una estructura dinàmica que permet el pas controlat de molècules?
Dr Mary Brenan, professora de biologia, Concord College, Regne Unit