Cèl·lules mare del càncer- una esperança de futur? Understand article

Traduït per Rosa Codolà. El càncer i les cèl·lules mare són dos temes d'actualitat. Però, heu sentit a parlar de les cèl·lules mare del càncer? Tal com explica Massimiliano Mazza, aquest concepte podria revolucionar el tractament del càncer.

Càncer: un concepte en evolució

Si examinéssiu una persona amb tumors al pit, (i) trobéssiu que la inflamació s’ha estès per tot el seu pit (…) segur que us diríeu: “Aquí tenim algú amb tumors. Una malaltia contra la que he de lluitar”.

Aquesta és la primera dada coneguda que fa referència a un tumor, trobada en un papir egipci^w1, atribuït a Imhotep – visir, arquitecte, metge i astrònom del faraó Zoser, datat en el 2500 abans de Crist.

Un tumor (del llatí tumor, que significa inflamació) és un augment en la massa d’un teixit causada per la proliferació anòmala de cèl·lules, que no sempre va associada amb la paraula càncer. Els tumors que es limiten a una regió específica del cos es coneixen com a benignes, poden causar problemes de salut, però no posen, necessàriament, la vida en perill.

Per contra, un tumor que s’escampa pel cos envaint teixits adjacents i, sovint amb metàstasi (disseminació a teixits i òrgans d’altres zones), s’anomena maligne, i es considera un càncer. Encara que el coneixement del càncer es remunta a més de 4000 anys, la nostra comprensió sobre el càncer només ha millorat significativament en els últims 200 anys.

El fisiòleg alemany Johannes Müller i el seu alumne de Rudolf Virchow varen fer, en el segle XIX, una important contribució a l’estudi del càncer. Aprofitant els últims avenços en microscòpia, varen deduir que el càncer era un error en el comportament cel·lular, més que no pas una alteració generada de novo. Virchow va ser el primer a apuntar que això succeïa degut a una combinació de predisposició genètica i irritació crònica, com pot ser la causada pel tabac o la radiació ultraviolada. Com sabem avui dia, el càncer comença quan una sola cèl·lula perd el control sobre el seu creixement, degut a l’acumulació de mutacions genètiques, ja sigui de forma espontània o com a resultat de factors ambientals de vegades actuant durant un període de molts anys.

Heterogeneïtat del càncer i cèl·lules mare del càncer

La dissecció microscòpica de tumors va revelar, ja en el segle XIX, que la morfologia d’un sol tumor pot ser molt heterogènia. Un tumor sempre s’origina a partir d’una sola cèl·lula, per tant com poden les seves cèl·lules filles variar tant? Hi ha dues raons: primera, al dividir-se, les cèl·lules canceroses acumulen mutacions addicionals que les fan genèticament diferents entre si, i segona, el microambient o nínxol del tumor varia i això influeix en el comportament de cada cèl·lula tumoral.

Fem primer una ullada a la genètica. Per exemple, en certs tipus de càncer de pell, una cèl·lula epitelial acumula mutacions, sovint durant molts anys, i es converteix en cancerosa – proliferant per formar un grup de cèl·lules canceroses epitelials. Igual que una població d’animals, aquesta població de cèl·lules evoluciona i acumula mutacions successives. Les mutacions que donen a la cèl·lula un avantatge competitiu enfront d’altres cèl·lules, donen com a resultat un clon de cèl·lules similars, mentre que altres mutacions poden ser desavantatjoses i fins i tot causar la mort de la cèl·lula. Quan es detecta un tumor, els diferents clons de cèl·lules que el componen es poden haver convertit en parents genèticament distants.

El segon factor és el microambient d’una cèl·lula cancerosa: les cèl·lules, les estructures i les molècules que l’envolten. Quan les cèl·lules epitelials canceroses proliferen i creix el tumor, s’incorporen les cèl·lules dels teixits circumdants, fins que es compon no només de les cèl·lules canceroses, sinó també de molts tipus diferents de cèl·lules no canceroses, entre les quals podem incloure cèl·lules de sosteniment del teixit connectiu, vasos sanguinis que irriguen el tumor amb nutrients, i cèl·lules immunes que entren en el tumor des de la sang per dotar-lo de molècules de senyalització cel·lular i factors solubles. A més, hi ha cèl·lules epitelials normals junt amb la matriu extracel·lular – fibres de proteïnes estructurals que mantenen les cèl·lules unides – i els fibroblasts que la sintetitzen, que no són canceroses. Un tumor és per tant un teixit complex.

És aquesta l’explicació completa de per què les cèl·lules canceroses poden ser molt diverses dins d’un sol tumor? Són les mutacions, que les cèl·lules canceroses hereten i acumulen al dividir-se molt activament, l’origen d’aquesta diversitat, sumant també la influència del microambient del tumor? D’acord amb el model estocàstic de la formació del càncer, així és. Aquest model prediu que totes les cèl·lules canceroses d’un tumor són iguals en la seva capacitat per iniciar un nou tumor si es trasplanta a un hoste adequat (Figura 1).

Experiments fets a mitjans del segle XX, però, van demostrar que encara que una sola cèl·lula pot iniciar un tumor, ha de ser la cèl·lula apropiada, això suggereix que hi ha diferents tipus de cèl·lules canceroses en un tumor, cadascuna amb diverses funcions. De fet, en la dècada dels 60, van ser identificats dos grups diferents de cèl·lules canceroses entre les cèl·lules tumorals de pacients amb leucèmia: un subconjunt més gran que es divideix cada 24 hores, i un altre subconjunt més petit, de cicle lent que no prolifera durant setmanes o mesos.

Per explicar aquestes troballes es va proposar un segon model – el model jeràrquic o model de les cèl·lules mare del càncer –, segons el qual les cèl·lules canceroses estan organitzades jeràrquicament, igual que les cèl·lules dels teixits normals. El model proposa almenys dues subpoblacions diferents: una petita població de cèl·lules mare del càncer (cancer stem cells, CSC) que es divideix lentament i és responsable de mantenir el tumor, i la gran majoria de les altres cèl·lules de càncer, que es divideix més ràpidament i no és capaç d’iniciar un nou tumor (Figura 1). Es va triar el nom de “cèl·lules mare del càncer” perquè, tal com fan les cèl·lules mare en els teixits normals del cos, són capaces de produir més cèl·lules iguals a si mateixes, o diferenciar-se per formar altres tipus de cèl·lules.

Els científics encara estan debatent quin dels dos models (estocàstic o jeràrquic) s’ajusta millor als resultats experimentals, però a partir dels estudis de diversos tipus de càncer, hi ha evidència creixent, que un petit subconjunt de les cèl·lules és responsable de l’inici i el manteniment del tumor. Si això fos així, estaríem parlant del model CSC.

Les cèl·lules mare del càncer en la teràpia del càncer

En l’actualitat, malgrat el tractament amb quimioteràpia i radioteràpia, molts tipus de càncer es mostren recurrents i fan metàstasi a altres òrgans – aquests és el cas de la majoria de pacients que moren de càncer. Quin és el motiu? La raó podrien ser les CSC. Degut al seu cicle cel·lular més lent, poden sobreviure al tractament, i així propiciar que el tumor torni a reproduir-se.

Les quimio i radioteràpies convencionals contra el càncer ataquen en concret les cèl·lules que es divideixen ràpidament, degut a que la majoria de les cèl·lules canceroses proliferen molt més ràpid que les cèl·lules normals. Els tractaments estan dissenyats per a no danyar les cèl·lules que es divideixen lentament, com ho fan les cèl·lules mare normals i la majoria de les altres cèl·lules del nostre cos. En el cas de pacients amb leucèmia mieloide aguda tractats amb aquestes teràpies, les cèl·lules mare hematopoètiques (formadores de sang) comencen a proliferar per abastir la reserva de cèl·lules sanguínies. Tanmateix, els científics han trobat que les CSC que han sobreviscut també comencen a proliferar, regenerant la major part del tumor amb cèl·lules encara més agressives i resistents al tractament que abans.

La solució òbvia, per tant, seria el desenvolupament de teràpies dirigides específicament a les CSC. Això però, no és fàcil, però, perquè els científics encara estan tractant de trobar mètodes fiables per detectar quines de les cèl·lules d’un tumor són les cèl·lules mare del càncer. La idea, però, és que en aquests tipus de càncer on el model de CSC és vàlid – com cervell, mama, còlon, ovari, pàncrees i pròstata – es puguin combinar estratègies terapèutiques dirigides a les cèl·lules que es divideixen ràpidament amb estratègies que facin proliferar amb més rapidesa les CSC que tenen divisió lenta, de manera que puguin ser també eliminades.

En els propers anys, els científics esperen esbrinar si la teoria de les CSC és un gran avenç per al tractament del càncer, o si encara es requereix un model més precís del càncer.

Download

Download this article as a PDF