Инфекциозен рак: Историята с ДНК Understand article

Превод Ралица Алексова. Какво кара една клетка да се превърне в ракова – и как ракът става инфекциозен? Във втората от две статии за преносими ракови заболявания,…

Др. Елизабет Мърчисън описва своята работа като „молекулярна археология“: вместо да изследва стари камъни и кости, тя търси миниатюрни детайли в ДНК молекулите, опитвайки се да идентифицира ключовите мутации, които променят естеството на клетките, в които се намират.

Целта на Др. Мърчисън е да напише историята на това как една особено неприятна болест, дяволския лицев тумор или ДЛТ, е произлязла и се е разпространила. Това заразно заболяване не се причинява от вируси или бактерии, а от туморни клетки, които са придобили способността да се прехвърлят от един индивид на друг, произвеждайки фатални тумори във всеки нов приемник.  Въпреки че не се предава на хора, ДЛТ е толкова силно заразен, че независимо че е възникнал само преди няколко десетилетия, вече заплашва от изчезване вида, който засяга – тасманийския дявол.

Археологичен рак

Генетичната секвенция на ДЛТ днес е практически археологически ресурс съставен от генома на оригиналния ДЛТ тумор от преди около 30 години, и мутациите натрупани оттогава. „Като молекулярни археолози ние сглобяваме геномната вариация, която се среща днес и се опитваме да разберем какво се е появило в оригиналния тумор, и какво по-късно“ казва Др. Мърчисон.

Всички видове рак, не само преносимите, възникват когато в една клетка се натрупат мутации. Всеки път когато клетката се дели и нейното ДНК се удвоява, има шанс процесът да произведе нова мутация. Други мутации възникват в резултат на канцерогени, например, цигарен дим или инфекция с човешкия папиломен вирус (HPV). Някои мутации, които увеличават риска от рак могат да бъдат наследствени, например генът BRCA1, който е свързан с рак на гърдата.

Типичната ракова клетка в човешките тумори е преминала между 1000 и 5000 мутации в своето ДНК, въпреки че в някои случаи тази цифра може да се увеличи до 100 000 или повече, когато човекът е бил изложен продължително време на канцерогени.

Изненадващо малко мутации

Първоначалното очакване на екипа на Др. Мърчисън е било, че броя мутации в ДЛТ ще е много по-голям от този в човешкия рак, заради особените качества и рядкост на преносимите ракови заболявания, но това не е вярно. „Изчислихме, че ДЛТ има около 20 000 мутации, което е по-малко от някои видове рак при хората.“ казва тя. „Това предполага, че за да бъде преносим рака не е необходим голям брой мутации – само ключовите такива, които ще позволят на рака да се разпространи и да оцелее в нов приемник.“

В момента екипът се опитва да определи точно кои са тези ключови мутации. Първата задача е да разберат как генетичната информация в нормалните клетки на тасманийския дявол се държи в сравнение с туморната ДНК.  „Трябваше да започнем със секвенирането на генома на тасманийските дяволи, защото няма референтен геном.“ Казва Др. Мърчисон. „Ако бяхме секвенирали само гените на ДЛТ,  нямаше как да разберем кои от тях са нормални, и кои – с мутации.“ Това само по себе си е предизвикателство подобно по размер на определянето на човешки референтен геном^w1.

Следващата стъпка – сравняването на ДНК от ДЛТ тумори с референтния геном – също не е била толкова лесна колкото звучи. Заболяването се е появило за първи път в 80те години на 20ти век, и затова когато има вариации в гените между референтния геном и някои от ДЛТ туморите не е ясно дали вариацията идва от оригиналния тумор или е възникнала като мутация в последните 30 години. За разграничаването на оригиналните мутации, които са спомогнали да се разпространи заболяването от вариациите, които са възникнали по-късно, екипът в момента извършва „мащабно сканиране“ като секвенира ДНК от стотици нормални тасманийски дяволи и я сравнява с ДНК от стотици ДЛТ тумори.

За момента резултатите показват, че оригиналния заразен тумор се е появил в женски тасманийски дявол, защото геномът на тумора съдържа две различни Х хромозоми. Генетичната основа на една ключова промяна също е била индентифицирана: туморът успява да се скрие от имунната система на приемника си като подтиска ген, който поризвежда молекулярния сигнал „приятел или враг“ в нормалните клетки. Това откритие, заедно с факта че цялата популация от Тасманийски дяволи е относително близка на генетично ниво, обяснява защо клетки от един индивид могат да се размножават в друг без да предизвикат имунна реакция.  Откритието вече намира приложение в откриването на ваксина против ДЛТ.  Изследването също така е разяснило как туморната клетъчна линия на ДЛТ е еволюирала по време на разсейването си из Тасмания, и е откила че има няколко генетични под-типа тумори.

Проучванията на Др. Мърчисън също така изследват и единствения друг засега известен преносим рак, кучешкия преносим венерически тумор (CTVT), който се среща у кучета. Тук, също както и при ДЛТ, нейната цел е да сглоби генетичните профили на животните, от които са произлязли оригиналните тумори и да проследи еволюционият им път оттогава (вижте карето).
 

Генетика на кучешкия преносим венерически тумор

Генетичен анализ е разкрил, че всички кучешки преносими тумори, които наблюдаваме днес имат общ прародител, който е възникнал преди 11 000 години! Също така анализът предоставя детайли за това как е изглеждало кучето с първия CTVT, показано на тази скица.

Име на гена	Свързани физически белези
ASIP	„Агути“ пъстра козина
CBD103	Вероятно черна козина
KRT71	Прави или чупливи косми
FGF5	Къси косми
IGF1	Среден до голям размер
BMP3	Вероятно остра муцуна
MGAM	Приспособени към диета от скорбяла и месо

Борба за оцеляване

Обратно в Тасмания, хората които се борят за опазването на тасманийските дяволи, не разчитат само на научноизследователските усилия, за да се справят със заплахата от ДЛТ.  Проект за опазването на дивите животни е започнал да утвърждава ново население от здрави, незаразени тасманийски дяволи на техния малък остров, отделно от основното население. И докато научната работа за разбирането на това поразяващо заболяване продължава, бъдещето на тези борбени животинки може би изглежда малко по-светло. „Целта на всички ни е да се опитаме да помогнем на дяволите,“ казва Др. Мърчисон.

Download

Download this article as a PDF