Doğadan esinlenme: modern ilaçlar Understand article

Tercüme eden: Canbolat Gürses ve Hikmet Geçkil (İnönü Üniversitesi, Moleküler Biyoloji ve Genetik Bölümü). Çoğu doğal olarak meydana gelen bileşikler tıpta kullanışlıdır fakat bunların doğal kaynaklarından elde edilmesi çok pahalı olabilir. Sentez ve üretimdeki yeni…

Penisilin uygulanan ilk hasta bir ay sonra öldü. 1941’in başında birkaç gramı bulunan bu antibiyotik, yüzüne şansız biçimde bir sıyrık alıp daha sonra kötü bir enfeksiyon kapan İngiliz polis Albert Alexander’ı kurtarmaya yetmedi. Kullanılan penisilinin birazını tekrar elde etmek için Alexander’ın idrarı işlemden geçirilmiş fakat elde edilen penisilin miktarı ne yazık ki yeterli değildi. Umutlu birkaç günün ardından, Dr Howard Florey ve ekibi bir gerçeği kabullenmek zorunda kaldılar: yeterli miktarlarda verilmedikçe ilaçlar tam anlamıyla faydalı olamazlar.

Neyse ki, İkinci Dünya Savaşı boyunca gerçekleştirilen çok sayıdaki bilimsel araştırma çabucak bu duruma bir çare buldu ve 1943’dePenicillium mantarının büyük miktarlarda yetiştirilmesi ve penisilin ekstraksiyonu için etkili bir yöntem geliştirildi.

Ancak ilaç geliştirmek her zaman buna benzer bir seyir izlemez. Çoğu potansiyel olarak kullanışlı doğal ürünler bulunmasına rağmen, bugün bile bunlar ancak düşük miktarlarda elde edilebilmektedir. Bitkiler, mantarlar ve yerleşik deniz organizmaları özellikle umut veren kaynaklardır. Avcılarından kaçamamaları, çoğunun kimyasal savunmada uzmanlaşmasını sağlamıştır ve bu durum bize bir avantaj bile sağlayabilir. Bir örnek olarak küçük bir deniz omurgasızı olan Bugula neritina tarafından üretilen bryostatin verilebilir. Eğer bu maddenin birkaç gram saf halinin üretmek için birkaç ton hayvana gereksinim olmasaydı, Bryostatin özofagal kanser için etkili bir tedavi olarak kullanılabilirdi.

Doğal bileşikler ve modern ilaçlar

İnsanlar eski zamanlardan beri doğal ürünleri tıbbi tedavide kullana gelmişlerdir ve günümüz dünya nüfusunun beşte dördü bugün de hala kullanmaktadır. Bu ürünler geleneksel olarak tıbbi bitki ve mantar formunda doğrudan kullanılmışlarsa da, son zamanlarda ilgili aktif maddenin bitki veya mantar kaynağından saf halde elde edilmesiyle bu ilaçlar etkili bir hale getirildi. İlk doğal ürünün (afyon bitkisi Papaver somniferum) 1804’te elde edilmesinden beri, ham bitkiden veya mantardan ziyade, saf bileşiklerin kullanımı batı dünyasında kısa sürede yayıldı.

Aslında bilimsel metot ve bilginin uygulanması ile, şu anda kullandığımız doğal kökenli ilaçların sayısı çarpıcı biçimde artmıştır. 1990’a kadar ABD’deki onaylanmış ilaçların yaklaşık %80’i ya doğal ürünlerdi ya da onlardan esinlenilmişti (bakınız Li & Vederas, 2009). Buna yüzlerce örnek verilebilir: penisilin veya eritromisin gibi antibiyotikler, trabektedin ve vinblastin gibi anti-tümör ilaçlar, siklosporin ve rapamisin gibi organ nakillerinde kullanılan immune baskılayıcılar, morfin ve kodein gibi ağrıkesiciler ve kinin ve artemisinin gibi sıtmayla mücadele ilaçları.

Bu yeni ilaçlar iki ana yolla kullanıma sunulurlar: bazı geleneksel tedavilerin etkisinin klinik deneylerle de kanıtlandığı ilaçlar (örneğin, bakınız Watt & Hayes, 2013) ve önceden bilinmeyen, ancak tıbben yararlı doğal maddelerin keşfi. İkisi birlikte, 20. Yüzyılın başında yaklaşık 50 yıl olan yaşam beklentimizin bugün neredeyse 80 yıla çıkmasında modern tıbbın bu başarısıyla ilişkilidir.

Tüm bilimlerin arasında şüphesiz ki kimya bu başarının sağlanmasında en büyük katkıyı yapandır. Orijinal kaynaklarında sıklıkla çok sınırlı miktarda bulunan tıbbi değeri yüksek maddeler kimyasal sentezle istenen miktarlarda üretilebilmektedir. Alzheimer hastalığının semptomlarını yavaşlatmaya yarayan birkaç maddeden biri olan ve Caucasus dağlarındaki nadir çiçeklerden birinden üretilen bir bileşik olan galantamin böyle bir duruma örnek verilebilir. Galantamin, kompleks yapısına rağmen şu andaGalanthus caucasicus çiçeğinin kendisinden elde edilenden çok daha hesaplı olarak basit kimyasallardan ticari olarak üretilmektedir.

Ayrıca, doğal kaynaklardan elde etme yolları ve kimyasal sentezin kombine edildiği yarı sentetik süreçler yeni ilaçların geliştirilmesinde oldukça yaygın bir yöntemdir. Buna bir örnek olarak ovaryum, göğüs ve akciğer kanserleriyle ve Kaposi sarkomasının ileri formlarını tedavide kullanılan Taxol verilebilir. Orijinal olarak Pasifik porsukağacının (Taxus brevifolia) kabuğundan izole edilen bu kaynağın klinik kullanımı bu ağacın soyunun tükenmesine yol açabilirdi. Yarı sentetik ilaç geliştirmenin bir parçası olarak, kimyasal yapılarına dayanılarak kategorize edilen doğal ürünlerde aynı ailenin üyeleri birçok ortak benzerliğe sahiptir.

Bu süreç, Pasifik porsukağacındaki bileşiğin Avrupa porsukağacının (Taxus baccata). yapraklarında bulunan ve daha kolay elde edilebilen bir başlangıç maddesi olan 10-deacetylbaccatin III ile benzer yapıda olduğunu ortaya koymuştur. Sadece üç basit kimyasal reaksiyonla 10-deacetylbaccatin III’ü Taxol’e çeviren bir yol geliştirildi. Böylece ilaç yani Taxol çevresel olarak sürdürülebilir ve ucuz bir yolla elde edildi (aşağıdaki kutucuğa bakınız)^w1.

Bunu bir basamak ileri götürürsek, şu anda doğal maddleri doğrudan ilaç olarak kullanmak yerine, bunları birer model olarak kullanıp sentetik hallerini elde edip kullanıyoruz. Bu stratejide, original bileşiklere benzer sentetik bileşikler veya analogları kolayca sentezlenmektedir. Her bileşiğin etkinliği daha sonra araştırılarak endüstriyel seviyede yeterli miktarda sentezlenmesi kolay olan ve ayrıca doğal maddenin tıbbi özelliklerini koruyan bileşikler belirlenmektedir (aşağıdaki kutuya bakınız). Bu bryostatin için başvurulan bir yöntem olup, analoglarından biri muhtemelen yakın gelecekte ilacın biyolojik aktif kısmını oluşturacaktır.

Taxol’ün yarı sentetik sentezi

Pasifik porsukağacının kabuğundan çok az miktarda Taxol için elde edilebilir (paclitaxel, şekil 1): örneğin, 1 kg Taxol elde etmek için 2000-2500 ağacın kesilmesi gerekir. Taxol, Avrupa porsukağacının yaprağında bulunan 10-deacetylbaccatin III’den (şekil 2) yarı-sentetik yolla üç basit kimyasal reaksiyonla elde edilir (şekil 3). 1 kg 10-deacetylbaccatin III elde edilmesi için Avrupa porsukağacının yapraklarından 3000 kg gerekmesine rağmen, yaprakların toplanması ağaçlara bir zarar vermemektedir^w1.

Biyoreaktörler ve ötesi

Kimyasal sentez yöntemleri sıklıkla ticari olarak birbiriyle rekabet halinde olmasına rağmen, son zamanlarda başka bir teknik ivme kazanıyor. Bu teknik, doğal üretim kaynaklarından hücrelerin yapay olarak işlenmesidir. Biyoreaktörlerde kullanışlı maddeler üretmek için hücre çoğaltılması şu anda geniş ölçüde gerçekleştirilmektedir ve bilhassa bu amaç için genetik olarak modifiye edilmiş organizmalar dizayn edilmesi yaygın hale gelmiştir (alttaki kutuya bakınız).

Doğal ilaçlar bilimi gelişmeye devam etmektedir. Muhtemel ilaçlar için araştırmalarda, çalışılması gereken binlerce bitki, deniz hayvanı ve mikroorganizma vardır. Bu araştırmalar, geniş ölçekli kullanılabilir ürünlerin elde edilmesi için yeni yollar bulunmasıyla birlikte ilerlemektedir. İki yüzyıl yoğun bilimsel gelişimden sonra, doğa ana ilham kaynağımız olmaya devam etmesine rağmen son sınırımız değildir.

Sıtmayla savaşmakta biyoreaktör sentezi

Sıtma, her yıl yarım milyondan fazla insanı öldüren küresel ana sağlık problemlerinden biri olarak kalmıştır. Şu anda, başka bir ilaçla birlikte kombine (artemisinin karışım tedavileri veya ACTler) halde kullanılan bir doğal ürün olan artemisinin en etkili tedavidir. Artemisinin tatlı deniz pelin otundan (Artemisia annua) üretilmektedir. Ancak, bu bitkideki artemisinin çok az miktarlardadır (%0.001 ve %0.8 arasında). Tatlı deniz pelin otundan yeterli artemisinin tedarik etmek için yeterli alan bulunmamaktadır. Böylece ACTler tedavi başına US$1-2 tutarındadır. Bu da sıtmayla istilaya uğramış ülkelerdeki çoğu hasta için çok pahalıdır.

2008’de, ilaç şirketi Sanofi genetiğini değiştirdiği bir mayayı (Saccharomyces cerevisiae) artemisinin öncül maddesi olan artemisinik asidi biyoreaktörlerde büyük ölçekli üretimi için lisansladı^w3,w4. 2012’ye kadar bu yöntemi kullanarak (şekil 4) şirket neredeyse 39 ton artemisinik asit üretti. Bu sentetik biyolojinin ilaç üretimi için kullanıldığı endüstriyel ölçekti ilk denem idi. Bu stok en az 40 milyon tedaviye den gelmektedir. Bu tedaviler henüz standart ACTlerden daha ucuz olmamasına rağmen, araştırmacılar fermentasyon sürecinin yakın gelecekte daha etkili ve daha az pahalı olmasını ummaktadırlar.

Ancak, hali hazırda Güney-Doğu Asya’da^w5 ACT direnci saptanmıştır. Artemisinin’in sıtmaya karşı aktivitesi onun endoperoksit bağından geldiğinden (şekil 5), 1,2,4-trioxolane pharmacophore’a dayanan, OZ439 gibi birkaç sentetik analog klinik denemeler adaylar arasıdadır.

Download

Download this article as a PDF