Zarazni kanceri: DNK priča Understand article

Prevela Katarina Katanić, Biološki fakultet, Univerziteta u Beogradu. Šta čini da ćelije postanu kancerogene – i kako kancer postaje zarazan? U drugom od dva članka o prenosnim kancerima, Elizabeth Murchison je dala objašnjenje šta nam genetički detalji mogu reći.

Dr Elizabeth Murchison opisuje svoj posao kao “molekularnu arheologiju”: umesto ispitivanja starog kamenja i kostiju, ona ispituje DNK molekule do najsitnijih detalja, u pokušaju da identifikuje ključnu mutaciju koja je izmenila prirodu ćelija u kojoj se one nalaze.

Cilj Dr Murchison je da napiše istoriju o tome kako se posebno užasna bolest- bolest đavolji  facijalni tumor (eng. Devil facial tumour disease) ili DFTD- javlja i širi. Ovu infektivnu bolest ne izazivaju virusi ili bakterije, već tumorne ćelije koje su razvile sposobnost prenošenja sa jedne jedinke na drugu, proizvodeći fatalne tumore u svakom novom domaćinu. Iako ne pogađa na ljude, DFTD je toliko zarazan da uprkos tome što se javlja poslednjih nekoliko decenija, preti  vrsti koju napada- Tasmanijske đavole- izumiranjem.

Arheološki rak

Nukleotidna sekvenca današnjeg DFTD tumora je, u stvari, arheološki zapis sastavljen od genoma originalnog DFTD tumora od pre oko 30 godina, i mutacija koje su se akumulirale od tada. “Kao molekularni arheolozi, mi slažemo varijaciju genoma koji je danas poznat, i pokušavamo da shvatimo koji je postojao u originalnom đavolskom tumour,  a koji je nastao nakon toga,” kaže Dr Murchison.

Svi kanceri- ne samo oni prenosni- nastaju usled nagomilavanja mutacija u ćeliji. Prilikom svake ćelijske deobe i kopiranja DNK, postoji šansa da će doći do pojave nove mutacije. Druge mutacije nastaju kao posledica kancerogena- kao što su duvanski dim ili infekcija humanim papiloma virusom (HPV). Neke mutacije koje povećavaju rizik od kancera mogu biti nasledne, takav je BRCA1 gen, koji je povezan sa kancerom pluća.

Tipično, ćelije u ljudskim tumorima raka su pretrpele između 1000 i 5000 mutacija u njihovoj DNK,  mada ovaj broj može da dostigne 100 000 i više kada je jedinka izložena kancerogenima duži vremenski period.

Nekoliko iznenađujućih mutacija

U početku, tim Dr Murchison je očekivao da broj mutacija u DFTD kanceru bude viši nego u ljudskim kancerima, usled izuzetnih svojstava i retkosti prenosivih kancera- međutim to nije bio slučaj. “Procenili smo da DFTD ima oko 20 000 mutacija, što je manje nego kod ljudskog kancera,” kaže ona. “Ovo nam sugeriše da, da bi nešto bilo prenosivo, nije nam potreban veliki broj mutacija- već su neophodne ključne mutacije koje će omogućiti kanceru da se širi i opstane u novom domaćinu.

Tim sada pokušava da istakne identitet ovih ključnih mutacija. Prvi zadatak je bio otkrivanje genetičke informacije u normalnim ćelijama Tasmanijskog đavola, radi komparacije sa tumorskom DNK. “Morali smo da počnemo sekvenciranjem genoma Tasmanijskog đavola, kao da ne postoji referentni genom,” izjavljuje Dr Murchison. “Da smo samo sekvencirali gene iz DFTD kancera, ne bismo mogli da znamo koji geni su mutirani, a koji normalni.” Ovo je bio izazov sam po sebi, sličan skali uspostavljanja reference ljudskog genoma^w1.

Sledeći korak- upoređivanje DNK iz DFTD tumora sa referentnim genomom-što  takođe nije bilo jednostavno kao što zvuči. Bolest se prvi put pojavila 1980.  godine, tako da nije bilo sasvim jasno da li je genetička varijabilnost nađena između referentnog genoma i određenog DFTD tumora nastala iz originalnog tumora ili je uhvaćena kao mutacija pre više od 30 godina. Da bi razdvojili originalne mutacije koje su pomogle razvijanju bolesti od kasnije nastalih varijacija, tim iznosi “big skrining”, sekvenciranje DNk uzoraka nekoliko stotina normalnih Tasmanijskih đavola i upoređuju ih sa DNK uzorcima nekoliko stotina DFTD tumora.

Do sada, rezultat je pokazao da je originalan zarazni tumor nastao u ženki Tasmanijskog đavola, zato što tumorski genom sadrži dva udaljena X hromozoma. Takođe je identifikovana i genetička baza za jednu ključnu promenu: sposobnost tumora da se ‘sakrije’ od imunog sistema svog novog domaćina suprimovanjem gena koji proizvodi molekularni signal “prijatelj- neprijatelj” u normalnim ćelijama. Ovo otkriće, zajedno sa činjenicom da su Tasmanijski đavoli genetički relativno slični kroz celu populaciju, daje objašnjenje zašto su ćelije jedne jedinke sposobne da se razmnožavaju u drugoj bez izazivanja imunog odgovora. Otkriće se već primenjuje u potrazi za vakcinom protiv DFTD. Istraživanje je još i rasvetlilo kako su ćelijske linije DFDT tumora evoluirale tokom svog širenja preko Tasmanije, otkrivajući nekoliko genetičkih podvrsta tumora.

Istraživanje Dr Murchison je usmereno i ka još jednoj poznatoj vrsti zaraznog kancera- pseći prenosivi venerični tumor (eng. Canine transmissible venereal tumour, CTVT), koji pogađa pse.  I ovde je, kao i kod DFTD, njen cilj da sklope genetičke profile životinja u kojima su se pojavili originalni tumori i da pronađu njihov evolutivni put (videti dodatak).
 

 Genetika psećeg prenosivog veneričnog tumora

Genetičke analize su pokazale da svi  pseći prenosivi  tumori koje posmatramo danas imaju zajedničkog pretka- koji je nastao pre 11 000 godina! Takođe daju detalje kako je izgledao pas koji je prvi oboleo od CTVT, prikazano na skici.

Ime gena	Povezane fizičke karakteristike
ASIP	“Aguti” (mešana) boja krzna
CBD103	Moguća crna boja krzna
KRT71	Prava ili talasasta dlaka
FGF5	Kratka dlaka
IGF1	Srednja ili velika veličina
BMP3	Moguća šiljata njuška
MGAM	Adaptiranost na skrobnu i mesnu ishranu

Borba za opstanak

Nazad u Tasmaniji, ljudi koji se bore za očuvanje Tasmanijskog đavola se ne oslanjaju samo na istraživačke napore koji se bave pretnjom DFTD. Projekat za očuvanje divljih životinja je započeo sa ciljem da osnuje novu populaciju zdravih, neinficiranih jedinki Tasmanijskog đavola na njihovom malom ostrvu, odvojenom od glavne populacije. Dok se naučni napori da se razume ova razarajuća bolest nastavljaju, budućnost ovih malih, opakih životinja već izgleda malo svetlija. “Svi imamo jak zajednički cilj u pokušaju da nekako pomognemo đavolu,” izjavljuje Dr Murchison.

Download

Download this article as a PDF