Istraživanje uzroka šizofrenije Understand article

Prevela Sara Todorović, Biološki fakultet, Univerzitet u Beogradu. Laurence Reed i Jackie de Belleroche govore o šizofreniji – i kako to funkcionalna genomika može pomoći da joj se utvrde uzroci.

Iskustvo šizofrenije

私

„Zar ne mislite da su japanska slova – kanji – najizuzetnije stvari na svetu? Možete samo da napišete ovaj simbol, 私 – koji znači „ja“ – i on može komunicirati sa ljudima. Govori gde ste bili i šta mislite; neki kanji – oni moćni – mogu reći šta mislite i šta radite.

Počeo sam da primećujem to u školi – video sam da su neki kanji bili mnogo lepši i mnogo moćniji od drugih. Skinuo sam postere u svojoj sobi i nacrtao moje omiljene kanji simbole na zidovima – one dobre – ne one koji su činili da se osećam uplašeno. Moju majku je ovo počelo veoma da zabrinjava – svađali smo se mnogo oko toga – i pokušala je da ih prefarba.

Nisam mogao da odem kući – moja majka se otarasila dobrog kanjija – gde god da bih pogledao bili bi loši kanji – čak sam počeo da ih čujem. Spavao sam gde god sam stigao – svejedno da li je to bilo napolju ili unutra – osećao sam se prilično zarobljeno. Izgubio sam mnogo na težini i osećao sam se veoma slabo. Šest meseci kasnije, pokupila me je policija i odveli su me na kliniku…“

Uvod u šizofreniju

Od šizofrenije oboleva otprilike 1 od 100 osoba i rasprostranjena je po celom svetu. U ovom članku razmatraćemo šta je to šizofrenija i šta su njeni potencijalni uzroci, a zatim ćemo predstaviti neka od naših novijih istraživanja da bi ispitali kombinovane uticaje genetike i sredine koji mogu dovesti do ovog razornog stanja.

Najbolji uvod u šizofreniju jeste slušati šta osoba sa dijagnozom šizofrenije zaista ima da kaže – i to je uvod koji smo probali da damo ovde. Primer pacijenta AB opisan gore je izmišljen, ali je zasnovan na stvarnom slučaju. Priča svake osobe koja pati od šizofrenije je različita, ali postoje neke uobičajene i bitne karakteristike, koje AB-ova istorija bolesti pokazuje.

Najizrazitije karakteristike šizofrenije jesu psihoze – znači opsene i halucinacije. Kao i mnoge reči korišćene da opišu psihijatrijske poremećaje, ovi termini se često koriste prilično slobodno, iako imaju precizne definicije. Opsena je kada neko veruje u veoma čudne ideje iz razloga koji ne opravdavaju to verovanje. Halucinacija je iskustvo senzacija bez ikakvog spoljašnjeg fizičkog razloga za tu senzaciju. Na primer, u psihozi, ove halucinacije se lesto sreću u formi „glasova“, koji mogu govoriti osobi šta da radi, ili mogu govoriti o osobi, komentarišući njene akcije.

Ove karakteristike pojavljuju se uglavnom tokom adolescencije i imaju sklonost da budu „paranoične“ – što prosto znači da se ta iskustva koja osoba ima odnose na neki način na njih same, kao da su na neki način posebni. U AB-ovom slučaju, on je iskusio pokušaje njegove majke da skloni kanji kao pretnju njemu direktno, pa je morao da napusti kuću.

Iako su ovi simptomi (poznati kao pozitivni simptomi) izraziti, uglavnom su praćeni negativnim simptomima – neaktivnošću, nemogućnošću da se povežu sa ljudima i nemogućnošću da se brinu o sebi samima. U AB-ovom slučaju, on je napustio školu, kuću i šeta ulicama nesposoban da se brine o sebi. Negativni simptomi imaju sklonost da se pojavljuju polako i postepeno i traju tokom čitavog života obolelog. Dok trenutni medicinski tretmani deluju prilično dobro na pozitivne simptome, negativni simptomi su teži za tretiranje.

Mogući uzroci šizofrenije

Što više razumemo neki poremećaj, to nam je lakše da postavimo dijagnozu i tretiramo ga efikasno. Naročito je bitno da razumemo šta izaziva bolest ili joj doprinosi. Koliko znamo o uzrocima šizofrenije?

Slika 1 (ispod) prikazuje mnoge od faktora za koje znamo da mogu uticati na ljudsko ponašanje, bilo da jesu ili nisu mentalno bolesni. Ovi faktori su prikazani po hijerarhiji, ili stepenicama, počevši od najosnovnijih individualnih karakteristika osobe do faktora koji mogu uticati na više ljudi.

U bazi ove hijerarhije su geni koje osoba nasleđuje od svojih roditelja. Ovi geni proizvode mRNK koja utiče na stvaranje proteina koji grade ćelije, uključujući mreže nervnih ćelija u našim mozgovima. Ove mreže izazivaju naše misli i osećanja i otud način na koji se ponašamo. Najbitnija stavka je to da ova hijerarhija ne radi samo u jednom smeru: sredina može uticati na naše ponašanje, misli i osećanja i može napraviti izmene i u samom mozgu – zato strelice idu u oba smera – i nije uvek moguće reći koji su najbitniji faktori bez pažljivog proučavanja poremećaja.

Postoje brojni tragovi o mogućim uzrocima šizofrenije. Ima sklonost da se prenosi u porodici, sugerišući tako genetički uzrok. Ipak, takođe ima sklonost da se javlja češće u uslovima pretrpanosti, sugerišući to da sredina ima svoju ulogu takođe. Neke droge, kao što su amfetamini, uzrokuju simptome psihoze. Svi ovi različiti faktori mogu takođe, na komplikovan način, doprineti zajedno razvoju šizofrenije – to je ono što smo probali da pokažemo u Slici 1.

Dokaz za genetički doprinos

Jedan od najjednostavnijih načina za razumevanje uticaja naših gena na bilo koje stanje jeste proučavanje tog stanja kod identičnih blizanaca. Ukoliko je stanje u potpunosti genetsko, ako se kod jednog identičnog blizanca razvije to stanje, razviće se i kod drugog takođe. Ovo je 100% poklapanje. Ako je stopa poklapanja manja od 100% (na primer, kod drugog blizanca se ne razvija uvek ovo stanje), onda i drugi faktori takođe doprinose razviću tog stanja. Kod šizofrenije, studije o blizancima pokazuju da su stope poklapanja među identičnim blizancima širom sveta 41-65%, sugerišišući da i genetski i ne-genetski (faktori sredine) igraju značajnu ulogu. Ipak, razmrsiti genetske i ne-genetske faktore nije jednostavno. Štaviše, opširne DNK analize pokazuju da nijedan pojedinačni gen nije povezan sa šizofrenijom; umesto toga, izgleda da su mnogi geni povezani sa ovim stanjem i njihov efekat može biti individualan ili kumulativan.

Interakcije genetike i sredine

Jedan način za istraživanje kombinovanog efekta gena i sredine jeste proučavanje aktivnih (ekspresivnih) gena u regionima mozga na koje je uticala šizofrenija. Koji od naših gena su ekspresivni zavisi, naravno, od gena kodiranih u našoj DNK, ali takođe i od sredinskih faktora. Na primer, pušači imaju više aktivnih (ekspresivnih) gena koji kodiraju enzime uključene u metabolizam duvanskog dima nego nepušači. Želeli smo da vidimo da li je ekspresija gena drugačija i među ljudima sa i bez šizofrenije.

Možemo odrediti nivo ekspresije gena tako što ćemo meriti količinu mRNK i proteina koji se proizvode iz određenih gena. Ako je gen više ekspresivan (ili manje) kod ljudi sa šizofrenijom nego kod neobolelih, onda gen može biti uključen u šizofreniju (ili kao uzrok ili kao posledica bolesti).

Proučavanje ekspresije gena ukazuje na kombinovani uticaj i genetičkih efekata (kodiranih u DNK) i sredinskih efekata (koji mogu promeniti nivoe ekspresije nekih gena), pa oba uticaja trebaju biti istražena. Kroz skorašnje tehnološke napretke, sada je moguće koristiti mikročipove, koji omogućavaju da se istovremeno analizira ekspresija više od 30000 genskih transkripata jednog organizma (za aktivnost na času -simulaciju upotrebe mikročipova, pogledajte Koutsos et al., 2009).

Geni koji se ekspresuju, naravno, različiti su od tkiva do tkiva – ovo je jedan razlog zašto različita tkiva jesu različita. Pa, kako smo znali u kojim regionima mozga da testiramo ekspresiju gena? Ranija skeniranja mozga i rezultati autopsija pomogli su da se definišu glavni regioni mozga pogođeni šizofrenijom, na primer poređenjem snimaka mozga zdravih i obolelih osoba. Jedan od ovih glavnih regiona jeste frontalni korteks, koji je odgovoran za razumno planiranje; oštećenja u ovom regionu se ispoljavaju u gubitku motivacije, sličnom negativnim simptomima šizofrenije.

Bazirano na ovim prethodnim analizama izmerili smo promene u ekspresiji gena i prefrontalnom korteksu (koji je deo frontalnog korteksa), koristeći uzorke mozga iz autopsija 28 pacijenata sa šizofrenijom (test grupa) i 23 zdravih ljudi (kontrolni slučajevi) iz Ujedinjenog Kraljevstva, uparenih po godinama i polu. Takođe smo uporedili naše rezultate sa razultatima slične studije koristeći američku bazu podataka (Glatt et al., 2005).

Pronašli smo 49 gena koji su pokazali janu razliku u ekspresiji između test i kontrolnih grupa, razliku koja je ista i u SAD i UK (Maycox et al., 2009). Od ovih 49 gena, 33 su bila manje aktivna (negativno regulisana) kod pacijenata sa šizofrenijom nego kod zdravih ljudi, a 16 su bili više aktivni (pozitivno regulisani). Potencijalno očigledni faktori kao što su izloženost drogama i alkoholu, pušenje ili farmakološki tretmani bili su ispitani, ali ne postoji dokaz da je ekspresija ovih gena bila povezana sa ovim faktorima.

Na koje funkcionalne puteve utiče šizofrenija?

Kada smo pogledali funkcije 49 gena koji se ekspresuju različito kod zdravih i osoba obolelih od šizofrenije, uvideli smo da su uključeni u biohemijske puteve koji utiču na specifične funkcije mozga: sinaptičku neurotransmisiju, transdukciju signala, dinamiku citoskeleta (pogledajte Sliku 2, ispod) i neurološki razvoj.

Da bi razumeli ovo, moramo bliže osmotriti ćelije mozga: neurone. Tipično, neuron se sastoji od ćelijskog tela, koje sadrži jedro, mnogobrojnih produžetaka ćelijskog tela koji su poznati kao dendriti i jednog produžetka poznatog kao akson, koji može biti dugačak do 1 m (pogledajte Sliku 3, desno).

Neuroni su povezani preko sinapsi, omogućavajući tako provođenje nervnog impulsa sa jednog neurona na drugi: ovo je poznato kao sinaptička transmisija i može biti podstaknuto otpuštanjem specijalizovane hemikalije, neurotransmitera, u sinapsu. Neurotransmiteri oslobođeni od strane jednog neurona reaguju bilo sa receptorima na dendritskim izraštajima (zadebljanja na dendritima) ili sa ćelijskim telom drugog neurona. U tom drugom neuronu, hemijski signal prevodi se u električni, procesom poznatim kao transdukcija signala. Struktura našeg neurona, ipak, nije statična, već se menja prema signalima koje koje prima – našim iskustvima. Struktura same sinapse može se menjati kao odgovor na signal koji prima – na ovaj načim formiraju se sećanja, uče se veštine i integrišu se iskustva. Ove promene utiču na dinamiku citoskeleta ćelije i doprinose sveukupnom procesu poznatom kao sinaptička plastičnost.

Četrdeset devet gena ekspresovanih različito kod osoba obolelih od šizofrenije, samim tim su bili uključeni u osnovne moždane procese koji određuju kako će ćelije u mozgu odgovoriti na spoljašnje signale i na nervne impulse bilo gde drugde u mozgu; ovi odgovori uključuju promenu u gustini dendritskih nastavaka u sinapsi. Ovo je saglasno sa smanjenjem gustine sinapsi zapažene pod mikroskopom u autopsijskim ispitivanjima mozga osoba sa šizofrenijom. Ovakve promene na sinapsama su prepoznate kao ključ za adaptivne promene koje se dešavaju tokom učenja ili razvoja – promene poznate kao sinaptička plastičnost.

Neobični načini ekspresije gena koje smo otkrili kod pacijenata sa šizofrenijom sugerišu da šizofrenija remeti sinaptičku plastičnost u prefrontalnom korteksu, za šta bismo očekivali da će rezultirati u narušivanju sposobnosti za učenje i društvenoj interakciji – osobinama koje su zaista povezane sa šizofrenijom. Naši rezultati, dakle, pokazuju da šizofrenija može razultirati iz kumulativnog efekta više faktora (genetskih i faktora sredine) utičući na ove funkcionalne puteve.

Implikacije za pacijente

Nadamo se da ćemo iz ovih i sličnih studija shvatiti do kojih promena dolazi na molekularnom nivou kod ljudi obolelih od šizofrenije. Neke od ovih molekularnih promena mogu biti zajedničke svim pacijentima sa šizofrenijom, dok neke mogu odgovarati specifičnim osobinama kao što su kognitivne promene koje često vode do problema sa koncentracijom i učenjem kod osoba sa šizofrenijom. Fundamentalno, ova saznanja obezbediće uvid u procese koji se dešavaju kako se šizofrenija razvija. Ako možemo da razumemo ove procese, to znanje moglo bi da pomogne pri dijagnozi bolesti i stvaranju boljih tretmana za pacijente ili određene grupe pacijenata. Sve u svemu, studije kao što su ove obezbeđuju deliće slagalice koji će nam pomoći da sastavimo sliku toga kako naši geni i sredina doprinose razvoju šizofrenije.

Download

Download this article as a PDF