Вдохновение от природы: современные медикаменты Understand article

Перевод: Валентина Мосиенко. Множество веществ, встречающихся в природе, полезны для медицины, однако их получение может быть неимовернно дорогим. Современные…

Первый пациент, получивший лечение пенециллином, умер месяц спустя. Несколько граммов этого антибиотика, доступные в 1941 году, не были достаточны, чтобы излечить английского полицейского Albert Alexander от инфекции, возникшей в результате воспаления царапины на лице. Несмотря на попытку получения непереработанного пеницилиина из его мочи, этого количества было слишком мало для спасения его жизни. После нескольких дней полных надежд, доктор Howard Florey и его исследовательская группа признали, что медицинские препараты будут эффективны только в том случае, если их принимать в достаточно количистве.

Огромное количество исследований, проведённых во время второй мировой войны, позволили уже к 1943 году разработать эффективный метод культивирования пеницилиновых (Penicillium)  грибов и экстракции из них ценного пенициллина.

К сожалению, разработка медицинских препаратов не всегда происходит таким образом, как это было в случае с пенициллином. Множество полезных в медицине веществ, извлекаемых из натуральных ресурсов, возможно выделить лишь в маленьком количестве. Наиболее перспективными ресурсами являются растения, грибы и сидячие морские организмы: т.к. они не способны спасаться бегством от нападающих от них хищников, то для защиты они выделяют химические вещества, которые человек может использовать себе в пользу. Один из примеров это биостатин, продуцируемый маленькими морскими беспозвоночными, Bugula neritina, относящимися к брионоза. Показано, что бриостатин является эффективным препаратом в борьбе с раком пищевода, однако для производства нескольких граммов этого препарата требуется несколько тонн животных.

Натруальные вещества и современная медицина

Люди использовали в медицинских целях натуральные продукты с древних времён, и сегодня около 4/5 людей продолжает это делать. Несмотря на то, что большинство этих продуктов использовались в форме медицинских растений и грибов, улучшенная форма этих препаратов на сегодняшний день доступна благодаря выделению из них активных компонентов. С времен выделения первого препарата из растений (1804, морфин из опийного мака, Papaver somniferum) использование беспримесных препаратов, а не самих растений и грибов, распространилось в западном мире.

Более того, развитие науки позволило значительно увеличить количество применяемых сегодня препаратов, полученных из натуральных источников. В 1990 году около 80% препаратов, одобренных для использования в США, являлись либо сами по себе натуральными препаратами, либо они были произведены на их подобии (подробнее см. Li & Vederas, 2009). Сегодня можно найти множество примеров тому: такие антибиотики как пенициллин или эритромицин, такие антираковые препараты как трабектедин и винбластин, такие имменосупрессанты как циклоспорин и рапамицин, применямые при трансплантации органов, такие анальгетики как морфин и кодеин, и такие препараты от малярии как хинин и артемизин.

Эти препараты стали доступны благодаря во-первых клиническим испытаниям, в которых была доказано их эффективность по сравнение с традиционно используемыми лекарствами (например, более подробно см. Watt & Hayes, 2013). Во-вторых, эти препараты получили распостранение благодаря открытию ранее неизвестных медицине натуральных веществ. Таким образом, натуральные препараты внесли большой вклад в успешное увеличение продолжительности жизни с 50 лет в начале 20-го столетия до почти 80 лет на сегодняшний день.

Химия занимает одно их первых мест среди всех наук, которые помогли в развитии современных технологий получения лекарственных припаратов,. Несмотря на ограниченную доступность в природе, химический синтез натуральных веществ позволил синтезировать многие вещества в количестве, необходимом для медицины. Один из примеров – продуцируемый редким растением из Кавказа галантамин, который был признан действующим средством замедляющим симптомы болезни Альцгеймера. Несмотря на его сложную структуру, на сегодняйшний день его синтезируют из различных более простых химических веществ. Такой способ производства является экономически более выгодным по сравнению с экстракцией этого вещества из луковицы Подснежника кавказского (Galanthus caucasicus).

Кроме того, в наши дни довольно распостраненный способ получения новых лекарств это семи-синтетический, который сочетает в себе как экстракцию каких-либо компонентов так и их химический синтез. Один из приверов это Таксол, который применяют для лечения рака яичников, груди и легких, или в случае прогрессирующей саркомы Капоши. Выделение этого вещества из коры тиса коротколистного (Taxus brevifolia), откуда оно было полученно первоначально, в масштабах необходимых для медицины привело бы к полному исчезновению этого дерева. При семи-синтетическом производстве веществ все продукты разделяются на семейства в зависимости от их химической структуры,и члены одного семейства имеют похожие химические свойства.

Такой подход позволил опредлить, что действующее вещество выделенное из тиса коротколистного имеет много общего с более доступным веществом, найденным в тисе ягодном (Taxus baccata), 10-диаетилбаккатин III. Разработка трех простых химических реакций, позволяющих синтезировать таксол из 10-диаетилбаккатин III, обеспечила доступный и экологический способ производства этого лекарства (см. график)^w1.

Дальнейшее развитие этой технологии позволяет сегодня использовать натуральные вещества не как существующий ресурс или вещество для химического синтеза, а как молекулярные модели для создания новых лекарств. В этом случае множество синтетических веществ, или аналогов, имеют схожую с выделенным веществом структуру, однако его синтез происходит намного легче. Далее оценивается эффективность синтезируемых веществ, чтобы определить какое из них легче производить в промышленном масштабе, и какое обладает необходимыми лечебными свойствами (см. таблицу ниже). Таким образом в настящее время идет подбор химических веществ, сходных с бриостатинам, в надежде на получение активного вещества в будущем.

Семи-синтетический синтез таксола

Выделить токсол (паклитаксель, График 1) из коры тиса коротколистного можно лишь в маленьком количестве: необходимо вырубить 2000-2500 деревьев, чтобы выделить 1 кг таксола. Для веделения таксола семи-синтетическим путем из 10-диаетилбаккатин III (График 1), сходного вещества из тиса ягодного, необходимо провести три простых химических реакции (График 3). Для производства 1 кг 10-диаетилбаккатин III необходимо 3000 кг листьев европейского тисового дерева. Однако для сбора листьев нет необходимости срубать все дерево^w1.

Биореакторы и не только

Несмотря на то, что химический синтез веществ на сегодняшний день довольно прибыльный, другой, наиболее современный способ получения веществ путем культивирования клеток из натуральных источников становиться более популярным. Наиболее распостраненный вид этого синтеза это продуцирующие полезные вещества клетки, растущие в биореакторах, и генномодифицированные организмы, предназначенные специально для этих целей (см. график ниже).

Наука производства лекарственных препаратов из натуральных ресурсов продолжает развиваться. На сегодняшний день существует еще тысячи неизученных растений, морских и микроорганизмов, которые пригодны для этой цели. Параллельно с этим активно ведутся исследования, направленные на поиски новых методов получения полезных в медицине вещест.

Биореакторы против борьбы с малярией

Малярия является всемирной проблемой, унося ежегодно более половины миллиона человеческих жизней. Сообщается, что наиболее эффективным средством борьбы с малярией является артемизин в комбинации с лечением другими медикаментыми. Полынь однолетняя (Artemisia annua) – основной источник артемизина. Однако его содержание в этом растении неимоверно маленькое (0.0001%-0.8%). В связи с тем, что поставки полыни однолетней с ферм ограниченны, одна лечебная доза в Америке стоит 1-2 доллара. Лечение по такой цене является в большинстве случаев недоступным для людей из стран с наиболее частыми случаями малярии.

В 2008 году фармацевтическая компания Санофи запантетовала геннномодифицированные дрожжи (Saccharomyces cerevisiae), пригодные для массового производстсва в биореакторах прекурсора артемизина, артемизиновой кислоты^w3,w4. К 2012 компания, используя этот метод, смогла произвести почти 39 тонн артемизиновой кислоты. Такое производство лекарственных перпаратов в промышленных масштабах является первым в истории синтетической биологии. Произведенное количество может предоставить как минимум 40 миллионов курсов лечения.

Долгое использование препаратов против малярии на основе артемизина привело к возникновение устойчивости в Юго-Восточной Азии^w5. Т.к. лечебное действие артемизина обусловлено наличием пероксидного моста в его структуре (График 5), то поиски новых соединений с таким же элементом в химической структуре могут увеличить эффективность проводимого лечения. Один из таких примеров это синтетическое вещество OZ439 (График 5).

Download

Download this article as a PDF