Investigând cauzele schizofreniei Understand article

Tradus de Mircea Băduţ. Laurence Reed şi Jackie de Belleroche discută despre schizofrenie şi despre cum poate ajuta genomul funcţional la identificarea cauzelor.

Experienţa schizofreniei

私

“Nu crezi că literele japoneze – kanji – sunt cel mai extraordinar lucru din lume? Pentru că scriind pur şi simplu acest simbol, 私 – care înseamnă ‘eu’ – deja comunici cu oamenii. El le spune pe unde ai fost şi ce gândeşti; anumite simboluri kanji – cele puternice – le pot spune ce gândeşti şi ce faci.

Iniţial am observat asta la şcoală – am văzut că anumite kanji-uri sunt mult mai frumoase şi mai puternice decât altele. Mi-am dat jos posterele din cameră şi am pictat pe pereţi kanji-urile favorite – cele bune – nu pe cele care mă făceau să simt teama. Mama s-a supărat– ne-am şi certat din cauza asta – şi a încercat să vopsească pereţii peste simbolurile mele.

Nici nu mai pot merge acasă – mama mi-a alungat kanji-urile bune – peste tot văd numai simboluri rele, ba chiar am început să le şi aud. Dorm pe unde apuc – pe afară, oricum – înăuntru mă simt încarcerat. Am slăbit mult şi mă simt epuizat. După şase luni am fost săltat de poliţie şi dus într-o clinică…” (AB)

Introducere în schizofrenie

Schizofrenia afectează 1 din 100 de persoane şi este recunoscută în toată lumea. În acest articol vom discta despre ce este schizofrenia şi despre cauzele sale, iar apoi vom prezenta câteva din studiile noastre recente privind influenţele combinate ale mediului şi ale geneticii care pot duce la această boală devastatoare.

Cea mai bună introducere în schizofrenie este să asculţi efectiv ce spune o persoană cu diagnostic de schizofrenie – şi aceasta este introducerea ce am încercat să o facem şi noi mai sus. Personajul AB de mai sus este fictiv, dar se bazează pe un caz real. Povestea fiecăreai persoane care suferă de schizofrenie este diferită, dar sunt o serie de aspecte importante comune, după cum arată şi povestea lui AB.

Cele mai dramatice aspecte ale schizofreniei sunt acelea ale psihozei – adică iluzii şi halucinaţii. Cum multe cuvinte au fost folosite pentru a descrie tulburările psihiatrice, aceşti termeni sunt deseori folosiţi destul de imprecis, deşi ei au la origine definiţii clare. O iluzie este atunci când cineva crede într-o idee stranie din motive care nu justifică acel ataşament. O halucinaţie este trăirea de senzaţii în lipsa cauzelor psihice externe care ar genera acea senzaţie. De exemplu, în psihoze, aceste halucinaţii apar deseori sub formă de ‘voci’ care spun persoanei ce să facă, sau care vorbesc despre persoană, comentându-i acţiunile.

Aceste manifestări tind să apară din adolescenţă, şi tind să fie ‘paranoice’ – ceea ce înseamnă pur şi simplu că trăirile pe care la are o persoană se referă într-un fel la ele însele, ca şi când ele ar fi cumva speciale. În cazul lui AB, el a simţit încercările mamei sale de a curăţa pereţii de simboluri ca fiind ameninţări la adresa lui, aşa că a trebuit să plece de acasă.

Deşi aceste simptome (cunoscute ca simptome pozitive) sunt radicale, de cele mai multe ori ele sunt însoţite de simptome negative – inactivitate, inabilitatea de a relaţiona cu oamenii, inabilitatea de a-şi purta de grijă. În cazul lui AB, el abandonează şcoala, îşi părăseşte căminul şi nu este în stare să aibă grijă de el. Simptomele negative tind să apară încet şi gradual, şi tind să afecteze întraga viaţă rămasă a bolnavului. Deşi tratamentele medicale actuale pot lucra destul de bine cu simptomele pozitive, simptomele negative sunt mai dificil de tratat.

Posibile cauze de schizofrenie

Cu cât înţelegem mai mult despre o afecţiune, cu atât suntem mai capabili să o diagnosticăm şi să o tratăm eficient. În particular, este important să înţelegem ce cauzează boala şi ce contribuie la ea. Cât cunoaştem despre cauzele schizofreniei?

Figura 1 (jos) prezintă mulţi dintre factorii despre care ştim că influenţează comportamentul unei persoane, indiferent că ei sunt sau nu de natură patalogic-mentală. Aceşti factori sunt prezentaţi într-o ierarhie, pe o scară, pornind de la cele mai fundamentale caracteristici individuale ale unei persoane, până la factorii care afectează mai mulţi oameni.

La baza ierarhiei sunt genele pe care persoana le moşteneşte de la părinţi. Aceste gene determină mARN-ul care controlează proteinele ce construiesc celule, inclusiv reţelele de celule neurale din creierul nostru. Aceste reţele dau naştere gândurile şi sentimentelor noastre, determinând deci felul în care ne comportăm. Cel mai important aspect rezidă în faptul că această ierarhie nu lucrează doar într-o direcţie: mediul înconjurător poate afecta modul în care ne purtăm, gândim şi simţim, deci el poate chiar produce modificări ale creierului – de aceea săgeţile din schemă sunt bi-direcţionale – şi nu este întotdeauna posibil să spui care este factorul cel mai important fără a studia îndeaproape afecţiunea.

Există o serie de indicii privind cauzele posibile ale schizofreniei. Ea tinde să se propage în familie, sugerând deci o cauză genetică. Totuşi, există şi tendinţa clară de a se produce mai des în condiţii de aglomeraţie, sugerând că şi mediul joacă un rol important. Anumite medicamente, precum amfetaminele, cauzează simptome de psihoză. Aceşti factori distincţi pot conlucra într-o manieră obscură la producerea schizofreniei – asta am încercat să arătăm în Figura 1.

Mărturii ale contribuţiei genetice

Una dintre cele mai simple căi de a înţelege cum contribuie genele noastre la o afecţiune (stare) constă în a examina cum se manifestă acea stare la gemeni identici. Când condiţionarea este pur genetică, atunci dacă unul dintre gemeni prezintă acea stare, şi celălalt o va manifesta. Se numeşte „concordanţă 100%”. Dacă rata concordanţei este sub 100% (ceea ce înseamnă că celălalt gemen nu va prezenta întotdeauna starea), atunci există şi alţi factorii care contribuie la apariţia stării. În schizofrenie, studiile statistice cu gemeni arată o rata de concordanţă între gemeni identici de 41-65% la nivel mondial, ceea ce sugerază că atât factorii genetici cât şi cei non-genetici (de mediu) joacă un rol semnificativ. Totuşi, separarea factorilor genetici de cei de mediu nu este simplă. Mai mult, analize ADN vaste sugerează că nu există o genă unică responsabilă de schizofrenie, ci mai multe gene par a fi legate de această afecţiune, iar efectul lor poate fi independent sau cumulativ.

Interacţiuni genetice şi de mediu

O metodă de a investiga efectul combinat al genelor şi al mediului constă în a identifica genele active (exprimate) în regiunile de creier afectate. Care dintre gene sunt exprimate depinde, desigur, de genele condificate în ADN-ul nostru, dar şi de factorii de mediu. De exemplu, spre deosebire de nefumători, fumătorii au o activitate (exprimare) mai intensă a genelor care codifică enzimele implicate în metabolismul fumului de ţigări. Vrem să înţelegem dacă şi exprimarea genelor diferă între oamenii care au schizofrenie faţă de cei fără.

Putem determina nivelul expresiei genelor măsurând cantitatea de mARN (molecule ARN mesagere) şi de proteină produsă din gene particulare. Dacă o genă este mai mult (sau mai puţin) exprimată la oamenii cu schizofrenie decât la oamenii neafectaţi, atunci gena poate fi implicată în afecţiune (fie ca o cauză, fie ca o consecinţă a bolii).

Examinarea exprimării genetice permite investigarea cumulată a ambelor efecte, genetic (condificat în ADN) şi cel al mediului (care poate modifica exprimarea anumitor gene). Prin tehnologiile recente devine posibilă folosirea micromatricilor, care îngăduie analizarea simultană a exprimării a peste 30’000 de gene dintr-un singur individ. (Pentru o lecţie de clasă privind simularea micromatricilor, consultaţi Koutsos et al., 2009).

Desigur, genele care sunt exprimate variază de la ţesut la ţesut – acesta fiind unul dintre modivele pentru care ţesuturile sunt diferite. Atunci cum ştim care regiuni ale creierului se pretează testului cu exprimarea genetică? Imaginile (tomografice ale) creierului, precum şi examinările post-mortem au ajutat la definirea regiunilor de creier afectate de schizofrenie, de exemplu prin compararea cu imaginile din creierul persoanelor neafectate de schizofrenie. Una dintre aceste regiuni cheie ale creierului este cotexul frontal, care este responsabil pentru planificarea complexă; alterarea acestei regiuni rezultă în pierderea motivaţiei, similar simptomelor negative ale schizofreniei.

Pe baza analizelor anterioare, am putut deci măsura modificările în eprimarea genetică din cortexul prefrontal (care este parte a cotexului frontal), folosind eşantioane post-mortem de la 28 de pacienţi cu schizofrenie (grupul de test) şi de la 23 de persoane sănătoase (grupul de control) într-un experiment din Marea Britanie, profilat pe vârste şi sexe. Am comparat de asemenea rezultatele noastre cu cele ale unor studii similare din Statele Unite (Glatt et al., 2005).

Am găsit 49 de gene care au prezentat fiecare o diferenţă distinctă în exprimarea genetică între grupul de test şi cel de control, o diferenţă de acelaşi sens cu cea revelată prin experimentele din SUA (Maycox et al., 2009). Din aceste 49 de gene, 33 au fost mai puţin active (sub-reglementate) în cazul pacienţilor cu schizofrenie decât în cazul persoanelor sănătoase, iar 16 au fost mai active (supra-reglementate). Au fost luaţi în calcul şi potenţialii factori perturbatori, precum expunerea la medicamente sau abuzul de alcool, fumatul sau tratamentele farmacologice, dar nu s-a evidenţiat că exprimarea acelor gene a fost determinată semnificativ de astfel de factori.

Ce căi funcţionale au fost afectate?

Când am privit funcţiile celor 49 de gene care au avut exprimare diferenţiată la persoanele sănătoase faţă de cele cu schizofrenie, am putut observa că au fost implicate în căi biochimice care au afectat funcţii specifice ale creierului: neuro-transmisia sinaptică, transducţia (transferul) de semnale, dinamica cito-scheletală (vedeţi Figura 2, jos) şi neuro-dezvoltarea.

Pentru a înţelege aceste aspecte, am fost nevoiţi să privim mai îndeaproape celulele creierului: neuronii. De obicei, un neuron constă într-un corp de celulă, conţinând nucleul, mai multe extensii ale corpului celulei, numite dendrite, şi o extensie distinctă, numită axon, care poate ajunge la un metru lungime (vedeţi Figura 3, dreapta).

Neuronii sunt legaţi între ei prin sinapse, permiţând impuslurilor nervoase electrice să treacă de la un neuron la altul: acest proces este cunoscut ca transmisie sinaptică şi poate fi iniţiat prin eliberarea unei substanţe chimice specializate, un neuro-transmiţător, în sinapsă. Neuro-transmiţătorii eliberaţi când un neuron interacţionează cu receptorii de pe dorsalele dendritice (umflăturile de pe dendrite) sau de pe corpul celulei neuronului adiacent. În acest al doilea neuron, semnalul chimic este convertit înapoi în semnal electric, într-un proces numit transducţia/transferul semnalului. Structura neuronilor noştri nu este statică, ci se modifică în funcţie de semnalale pe care le receptăm – de experienţele prin care trecem. Însă structura sinapsei în particular se poate modifica ca răspuns la semnalele pe care le recepţionează – astfel se formează amintirile, se învaţă deprinderile şi se integrează experienţele. Aceste modificări reflectă dinamica cito-scheletală a celulei şi contribuie la procesul numit plasticitate sinaptică.

Cele 49 de gene care au fost exprimate diferenţiat în persoanele afectate de schizofrenie sunt deci implicate în procese cerebrale fundamentale care determină modul în care celulele din creier se adaptează la semnale externe şi la impulsuri nervose din afara creierului; aceste adaptări includ o modificare în densitatea dorsalelor dendritice ale sinapsei. Acest lucru corespunde cu scăderea densităţii sinapsei observată la microscop în examinărilor post-mortem ale creierului de la persoane cu schizofrenie. Astfel de modificări la nivelul sinapselor sunt recunoscute ca fiind esenţiale pentru modificările de adaptare care au loc în timpul învăţării şi dezvoltării – modificări cunoscute ca plasticitate sinaptică.

Modelele neobişnuite ale exprimării genelor pe care le-am detectat în pacienţii cu schizofrenie sugerează că boala deranjează plasticitatea sinaptică din cortexul prefrontal, ceea ce ne-am aştepta să conducă la deteriorarea învăţării şi a interacţiunii sociale – aspecte care sunt asociate cu schizofrenia. Rezultatele noastre sugerează deci că schizofrenia poate rezulta dintr-un efect cumulativ al mai multor factori (genetici şi de mediu) ţintind aceste căi funcţionale.

Implicaţii pentru pacienţi

Din aceste studii, dar şi din altele similare, sperăm să înţelegem ce modificări au loc la nivel molecular în oamenii afectaţi de schizofrenie. Unele din aceste modificări moleculare pot fi comune tuturor pacienţilor, iar altele pot corespunde unor aspecte specifice precum modificările cognitive care deseori conduc la dificultăţi de concentrare şi de învăţare. În mod fundamental, aceste cunoştinţe vor furniza indicii privind procesele care au loc la apariţia şi dezvoltarea schizofreniei. Dacă putem înţelege aceste procese, cunoştinţele respective ne pot ajuta să diagnosticăm boala şi să pregătim tratamente mai bune pentru pacienţi sau pentru grupuri particulare de pacienţi. Pe ansamblu, studii precum acesta furnizează ‘piese de puzzle’ care ne vor ajuta să alcătuim vederea globală asupra modului în care genele şi mediul contribuie la dezvoltarea schizofreniei.

Download

Download this article as a PDF