Cromossomas explosivos: como o cancro começa Understand article

Traduzido por Michele Cristovao, EMBL. Os tumores cerebrais são uma das causas de morte mais comuns em crianças e poderão ter início no momento em que os cromossomas são separados durante a divisão celular.

É uma situação já vista em muitas casas: a família inteira de gatas, perseguindo missangas coloridas, ao mesmo tempo que uma criança perturbada segura, de olhos bem abertos, os restos do colar favorito.

Assim que todas as missangas foram encontradas, um adulto simpático enfia-as num fio novo, e a crise acaba. A não ser que, claro, a criança não fique satisfeita com nada menos do que uma réplica exacta do colar original: encontrar as missangas todas – incluindo as que rolaram para debaixo do sofá ou para trás do armário – e voltar a enfiá-las todas na ordem correcta pode ser uma questão complicada.

No Hospital Universitário de Heidelberg, na Alemanha, Andreas Kulozik encontrou uma família com um problema muito mais sério: uma menina pequena e o irmão tinham desenvolvido tumores altamente agressivos. Em testes genéticos iniciais, Andreas descobriu que os irmãos tinham a mesma mutação no gene TP53. Eles tinham esta mutação em todas as suas células, não só nas cancerígenas, o que significava que tinha sido herdada dos pais, em vez de adquirida mais tarde pelas células que formavam o tumor.

Quando Jan Korbel do European Molecular Biology Laboratory^w1 (Laboratório Europeu de Biologia Molecular) se juntou a Stefan Pfister e Peter Lichter do Centro Alemão de Investigação para o Cancro^w2 para examinar a genética de tumores cerebrais infantis, esta ligação familiar pareceu ser um bom ponto de partida. Como parte to Consórcio International do Genoma de Cancro, Jan, Stefan e Peter estavam a sequenciar o genoma inteiro de células de um tumor infantil pela primeira vez. Chamado meduloblastoma, é a forma mais comum de todos os cancros cerebrais malignos pediátricos, que são os mais fatais em crianças e a segunda causa mais comum de morte infantil em países desenvolvidos, a seguir a acidentes de viação.

“Quando recebemos os dados da sequência de DNA de volta, vimos um caos no genoma da menina que à primeira vista não conseguimos explicar,” diz Tobias Rausch, do grupo de investigação de Jan, que liderou a análise dos dados. “Depois encontrámos uma publicação de um outro grupo, descrevendo um fenómeno recém-descoberto a que eles chamaram cromotripsis, e fez-se luz,” acrescenta o companheiro de grupo Adrian Stütz.

Os cientistas perceberam que também estavam a ver cromotripsis, o equivalente celular ao cenário do colar partido: um cromossoma (às vezes dois) tinha de algum modo explodido em incontáveis peças pequenas que tinha depois sido novamente juntado com algumas peças em falta e outras na ordem errada. À medida que foram analisando mais amostras, os cientistas perceberam que este fenómeno ocorrera nos tecidos cancerígenos de todos os pacientes com meduloblastoma que apresentavam qualquer mutação do TP53 herdada, mas em nenhum dos pacientes com TP53 normal ou em tecido saudável de pacientes com meduloblastoma.

“Isto fez-nos desconfiar de que estes três eventos estavam ligados,” diz Jan. “Nós acreditamos que a mutação no TP53 possa causar a explosão dos cromossomas, ou possivelmente evitar que a célula reaja adequadamente quando isso acontece. Isto leva, de algum modo, ao desenvolvimento de formas de cancro extremamente agressivas.

Então como pode uma mutação no TP53 causar a explosão de cromossomas e como é que isso leva ao cancro? Os cientistas sabem que o TP53 ajuda a evitar que os cromossomas se desgastem nas pontas, ao proteger os telómeros – as capas que mantêm as pontas dos cromossomas juntos. Se o TP53 é defeituoso, especulam Jan e os colegas, os telómeros poderão ficar comprometidos e os cromossomas poderão colar-se uns aos outros.

Num cenário como este, quando a célula se divide, os cromossomas que estão colados poderão vir a ter problemas pois seriam puxados em direcções opostas. Num determinado ponto, a tensão seria demais e, tal como o colar de missangas que foi puxado demais, um ou os dois cromossomas será partido, enviando fragmentos de DNA pelo ar. À medida que a maquinaria celular põe rapidamente os cromossomas novamente juntos, pedaços de material genético poderão ser deixados de fora ou ser novamente montados na ordem errada – ou até no cromossoma errado.

Por outro lado, o TP53 também tem um papel importante na inspecção do DNA à procura de danos. Se este guardião do genoma encontrar demasiados erros, pode levar a célula a um suicídio programado (apoptose) ou ao equivalente celular à velhice (senescência), de modo a evitar que a célula se divida e continue a passar esses defeitos genéticos.

No entanto, se o TP53 está mutado, danos no DNA poderão não ser detectados – danos como cromossomas mal reconstruídos após a cromotripsis, independentemente de o TP53 ter estado envolvido na explosão dos cromossomas ou não. Como resultado, oncogenes – genes que levam à formação de cancro – poderão ser activados e a célula poderá começar a dividir-se e a dividir-se sem controlo, criando um tumor. Jan, Stefan e Peter especulam que estas consequências de um TP53 defeituoso possam combinar-se levando à formação de cancro nestes pacientes, e gostariam agora de investigar exactamente como isto acontece em cada etapa.

Entretanto, as descobertas já têm repercussões imediatas para clínicos como o Andreas e o Stefan e para os seus pacientes. “Se o tumor de um paciente mostra sinais de cromotripsis, nós agora sabemos que temos de procurar uma mutação hereditária do TP53,” diz o Stefan. E isto é importante, porque ter uma mutação hereditária poderá fazer com que os tratamentos de cancro mais comuns sejam contraproducentes. Muitos tratamentos de quimio- e de radioterapia matam células cancerígenas por causarem danos no seu DNA, mas também afectam outras células do corpo. Na maioria dos pacientes, apesar de causarem efeitos secundários dolorosos, não causam danos a longo prazo. Não é o caso para alguém com mutação hereditária do TP53. Por causa de uma tal mutação, todas as células de uma pessoa, incluindo as saudáveis, terão problemas em reagir aos danos causados ao DNA.

Assim, tratamentos que têm como alvo o DNA poderão na realidade transformar células normais em cancerígenas, causando os chamados tumores secundários e terciários – “algo que nós observámos frequentemente em pacientes com mutações hereditárias no TP53”, diz Stefan. Para tais pacientes, poderá ser preferível a prescrição de tratamentos com agentes que causem menos danos ao DNA. E, se um paciente tem uma mutação hereditária do TP53, isto diz ao médico que a família imediata dessa pessoa deverá ser testada também. Se algum membro saudável da família apresentar a mutação, isso deverá ser um sinal para fazer um controlo regular, já que é muito provável que eles venham a desenvolver tumores em alguma altura da vida. “E as melhores hipóteses de lutar contra o cancro – especialmente os tipos de cancro agressivos que se manifestam cedo que parecem estar associados à cromotripsis – existem quando são diagnosticados cedo,” nota Jan.

De facto, os cientistas pensam que 2-3% de todos os cancros são provavelmente causados por cromotripsis, por isso o grupo de Jan investiga agora se mutações no TP53 têm um papel em explosões semelhantes de cromossomas noutros tumores além do medulobastoma. Já encontraram provas da mesma ligação entre cromotripsis e mutações hereditárias do TP53 em leucemia mieloide aguda. Neste tipo de cancro sanguíneo agressivo em adultos, Jan e os colegas descobriram que pacientes com uma mutação não-hereditária do TP53 (i.e. uma mutação do TP53 só nas suas células tumorais) e provas de cromotripsia tendem a ser idosos. Os cientistas assinalam que isto faz sentido à luz do papel do TP53 na integridade dos telómeros. As capas dos nossos cromossomas encurtam naturalmente com a idade, tornando as pontas dos cromossomas ainda mais prováveis de ficarem colados uns aos outros se o TP53 ficar danificado. Os cientistas suspeitam de que isto, por sua vez, torna a cromotripsis – e o cancro subsequente – mais provável.

O grupo de Jan continua a explorar estes problemas em cancros do cérebro, do sangue e noutros para deslindar a forma como versões danificadas do TP53 estão ligadas a cromossomas que explodem como colares partidos, assim como quais outros esforços de limpeza celular estão envolvidos em cancros.

Mais acerca do EMBL

O European Molecular Biology Laboratory (EMBL)^w1 (Laboratório Europeu de Biologia Molecular) é uma das instituições de investigação de topo do mundo, dedicada à investigação básica em ciências da vida. O EMBL é internacional, inovador e interdisciplinar.O seus funcionários de 60 nações são formados em disciplinas como biologia, física, química e ciências de computação, e colaboram numa investigação que cobre o espectro total da biologia molecular.

O EMBL é membro EIROforum^w3, a editora de Science in School.

References

• Os resultados da investigação foram publicados em:

  • Rausch T et al. (2012) Genome sequencing of pediatric medulloblastoma links catastrophic DNA rearrangements with TP53 mutations in cancer. Cell 148(1-2): 59-71.

Web References

• w1 – Descobre mais sobre o European Molecular Biology Laboratory.
• w2 – O Centro Alemão de Investigação para o Cancro (Deutsches Krebsforschungszentrum) é o maior instituto de investigação biomédica da Alemanha, onde mais de 1000 cientistas investigam os mecanismos do cancro, identificam factores de risco de cancro e tentam encontrar estratégias para evitar que as pessoas desenvolvam cancro.
• w3 – EIROforum é uma colaboração entre oito das maiores organizações intergovernamentais de investigação científica da Europa, que combinam os seus recursos, instalações e conhecimento para apoiar a ciência europeia no atingimento de todo o seu potencial. Como parte das suas actividades de educação e divulgação, o EIROforum publica Science in School.

Resources

• Para conhecer actividades pedagógicas sobre como geneticistas identificam células cancerígenas, consulta:

  • Communication and Public Engagement Team (2010) Consegue localizar uma mutação cancerígena? Science in School 16.

• Para aprender como células cancerígenas estaminais podem revolucionar o tratamento de cancro, consulta:

  • Mazza M (2011) Células estaminais cancerosas – esperança para o futuro? Science in School 21.

• Para obter mais informações sobre como mutações genéticas causam doenças, consulta:

  • Patterson L (2009) Um olhar sobre as doenças genéticas. Science in School 13.

• Para conhecer actividades de sala de aula sobre como saber o que os genes podem preparar para o teu futuro, incluindo a possibilidade de cancro, consulta:

  • Strieth L et al. (2008) Meet the Gene Machine: stimulating bioethical discussions at school. Science in School 9: 34-38.

Institutions

Author(s)

Sonia Furtado Neves nasceu em Londres, Reino Unido, e mudou-se para Portugal aos três anos de idade. Enquanto estudava para uma licenciatura em zoologia na Universidade de Lisboa, trabalhou no departamento de educação do Zoo de Lisboa; lá, descobriu que o gosta mesmo é de falar com as pessoas sobre ciência. Prosseguiu estudos para fazer um mestrado em ciência de comunicação no Imperial College London e é agora a adida de imprensa no Laboratório Europeu de Biologia Molecular em Heidelberg, Alemanha.

Review

Este artigo está escrito de uma maneira concisa e clara com uma perspectiva interessante para delinear o cenário. A analogia de cromossomas explosivos e colares partidos é muito adequada; pode ajudar estudantes a perceber a dificuldade de voltar a juntar um cromossoma explodido na sua forma original. É possível fazer uma demonstração deste tipo na escola, porque as pérolas são peças bastante comuns num laboratório de biologia de uma escola.

Este artigo pode ser utilizado como uma actividade de extensão ao ensino de mutações genéticas ou para prolongar a discussão sobre o papel dos genes no cancro. Pode também ser utilizado como base para futuras investigações em mutações do TP53 ou no papel dos genes no cancro e em meduloblastomas infantis para estudantes interessados em ser médicos. Se utilizado em conjunto com perguntas adequadas, este artigo pode ser utilizado como exercício de compreensão com bastantes possibilidades para fazer investigações adicionais na Internet acerca de mutações, tipos de cancro, tratamentos para o cancro e telómeros.

Perguntas de compreensão adequadas incluem:

1. Se uma mutação é encontrada em todas as células, é mais provável que seja uma mutação aleatória ou uma herdada dos pais? Explica a tua resposta.
2. O que é um meduloblastoma? Explica porque é tão maligna.
3. Desenha uma série de diagramas para mostrar o que é a cromotripsis.
4. Quais são os dois papéis do gene TP53?
5. Quais são os dois mecanismos pelos quais uma mutação do TP53 pode causar cancro?
6. O que são oncogenes?
7. Como é que a mutação do TP53 afecta os tratamentos do cancro?
8. Qual é o papel dos telómeros nos cromossomas?

Os alunos podem também utilizar o artigo para construir um glossário de palavras e conceitos pouco comuns.

Shaista Shirazi, Reino Unido

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