Evolução humana: uma análise da base molecular Understand article

Traduzido por: Artur Melo. Neste segundo de dois artigos, Jarek Bryk descreve como os cientistas avançam no conhecimento sobre os nossos genes – na análise da base molecular de uma adaptação evolutiva em humanos

O ADN de todos os organismos guarda informações sobre a sua história recente e passada. Estudando os padrões e alterações na sequência do ADN – pela comparação das sequências entre diferentes individuos e espécies – podemos descobrir o que lhes aconteceu. Podemos saber quais os genes ou fragmentos do genoma que poderão ter atribuido vantagem aos indivíduos e espécies que os transportaram, permitindo-lhes melhor sobrevivencia e reprodução (ver o glossário para todos os termos a bold).

Num artigo anterior (Bryk, 2010), abordei alguns exemplos destas alterações genéticas benéficas, em humanos e outros organismos. A demonstração de quais as alterações genéticas que poderão ter sido benéficas é difícil – especialmente em humanos – mas um desafio ainda maior é demonstrar o mecanismo pelo qual estas alterações poderão ter melhorado a sobrevivência e reprodução dos organismos.

Neste artigo, apresento uma das abordagens que os cientistas podem usar para identificar regiões do nosso genoma que poderão ter ajudado a sobrevivência e a reprodução, e em seguida testar como estas regiões terão fornecido aos nossos antepassados vantagens.

Uma das formas pela qual as regiões potencialmente benéficas do nosso genoma podem ser identificadas é pela simples comparação das sequências de ADN de muitos indivíduos de diferentes populações. Num cenário simplificado, se uma destas populações foi sujeita a uma pressão selectiva (por exemplo, radiação UV elevada numa região ensolarada) ausente nas outras populações, a sequência de ADN responsável por uma adaptação adequada (por exemplo, uma cor de pele mais escura) deverá ser diferente.

Na vasta maioria dos casos, no entanto, nós não conhecemos quais as pressões selectivas a que estiveram expostas as populações no passado, ou que sequências genéticas são responsáveis pelas adaptações. Comecemos, por isso, pela comparação de sequências de ADN entre populações humanas, sem quaisquer previsões do que podemos encontrar. A figura 1 mostra uma dessas comparações num nucleótido do genoma humano.

Quando os indivíduos apresentam nucleótidos diferentes numa determinada posição da sequência de ADN, ela é designada por single nucleotide polymorphism(SNP, que se pronuncia ‘snip’); três milhões destas variações no genoma humano estão catalogadas na base de dados HapMap^w1 acessível ao público. O SNP da figura 1, rs3827760, ocorre em duas variantes ou alelos: neste ponto da sequência, pode encontrar-se uma de duas bases – ou timina (T) ou citosina (C).

Cada círculo na figura representa uma população, e inclui a frequência naquela população dos dois alelos possíveis.

O alelo com timina está presente nas amostras de todos os africanos e da maioria dos europeus, mas está quase completamente ausente na Ásia Oriental e nas Américas, onde a citosina prevalece nessa posição da sequência (Sabeti et al., 2007, 2006; Xue et al., 2009).

Se fizessemos esta comparação com todos os outros três milhões de SNPs registados no HapMap, veríamos que a distribuição das variantes de rs3827760 nas populações humanos é bastante invulgar. Assim, o rs3827760 merece, sem dúvida, uma observação mais detalhada, embora a distribuição não nos informe sobre o potencial benefício das variantes (o seu valor adaptativo), ou mesmo se têm algum valor adaptativo. Tudo o que sabemos até agora é que, por alguma razão, a timina que inicialmente estava presente nesta posição nas populações humanas ancestrais em África, mudou para citosina, e que esta alteração se espalhou pelos asiáticos orientais e americanos. Mesmo as estimativas do momento em que a alteração ocorreu, são muito imprecisas: algures entre 1000 e 70 000 anos atrás, todos os indivíduos das populações da Ásia Oriental tinham a variante de citosina.

Como podemos, então, definir se este padrão surgiu devido a selecção positiva (a citosina conferia vantagem na Ásia Oriental e nas Américas) ou simplesmente por acaso? Para determinar se a alteração no ADN (timina para citosina) foi seleccionada positivamente, verificamos a sequência de ADN próxima do SNP. Se a sequência de ADN próxima do rs3827760 for semelhante em todas as populações, não podemos afirmar que o SNP teve efeito na aptidão do organismo. Se, no entanto, uma população (asiática oriental, por exemplo) esteve exposta a uma pressão selectiva e o rs3827760 contribuiu para o desenvolvimento de adaptação a essa pressão selectiva, as sequências de ADN próximas do SNP seriam diferentes nas várias populações. Para perceber porque é assim, veja a figura 2.

Quando as sequências de ADN próximas do rs3827760 são comparadas, torna-se evidente que a diversidade das variantes de citosina nas populações da Ásia Oriental é, de facto, muito menor que a diversidade das variantes de timina encontradas nas populações de África e da Europa (as americanas não foram analisadas). Isto sugere que a selecção positiva foi responsável pelo alastramento da variante citosina nas populações do leste asiático. Mas foi este SNP realmente seleccionado – tem de facto algum efeito?

Nem todas as alterações na sequência do ADN têm efeito na sequência das proteínas: a maioria dos SNPs catalogados na base de dados HapMap localizam-se em zonas não codificantes do genoma (isto é, entre genes) ou são silenciosos – isto é, localizam-se em zonas codificantes do genoma mas não provocam alteração na sequência da proteína codificada (ver Figura 4).

No caso do rs3827760  temos sorte, porque está localizado na região codificante do gene – na extremidade de um gene chamado EDAR, que está envolvido no desenvolvimento de folículos capilares, de glândulas sudoríparas e dos dentes. Além disso, a alteração de timina para citosina na sequência do ADN provoca a alteração da sequência de aminoácidos na proteína: os africanos e os europeus (que possuem a variante de SNP com timina) têm o aminoácido valina na posição 370 da proteína, enquanto os leste asiáticos e os americanos (com o nucleótido citosina) têm o aminoácido alanina. Esta região da proteína está envolvida em interacções com outras proteínas, e sabe-se que mutações neste ponto causam displasias ectodérmicas – desenvolvimento anormal de dentes, cabelo e glândulas sudoríparas – em humanos e ratos (ver Figura 5). Este facto sugere que uma alteração do aminoácido na posição 370 pode não apenas alterar a sequência da proteína mas, também, o comportamento da proteína, influenciando as características físicas do próprio organismo.

Para verificar se a alteração na sequência da proteína realmente afecta a sua função, realizamos experiências no âmbito da via bioquímica em que a proteína EDAR participa: uma série de reacções envolvidas no desenvolvimento de folículos pilosos, glândulas sudoríparas e dentes. Quando estas reacções foram realizadas no laboratório, descobriu-se que a variante de alanina da proteína (encontrada em leste asiáticos e americanos, codificada pela variante SNP de citosina) tornava a via mais activa do que a variante de valina (encontrada em africanos e europeus, codificada pela variante SNP de timina). Isto é compatível com as comparações da estrutura capilar, que mostram que as pessoas com a variante de alanina possuem cabelos mais espessos que as pessoas com a variante de valina. Para uma demonstração mais directa, foram geneticamente modificados ratos para aumentar a actividade da via da EDAR. Estes ratos apresentavam pelagem visivelmente mais densa com pêlos mais espessos, assim como glândulas salivares maiores, do que os ratos com actividade da EDAR normal (Chunyan et al., 2008; Chang et al., 2009).

Consideradas em conjunto, estas descobertas sugerem que as duas variantes de SNP (com timina ou citosina) podem influenciar tanto a estrutura como a função da proteína EDAR, e podem originar diferenças físicas em humanos: diferenças na espessura do cabelo e, potencialmente, o tamanho das glândulas salivares.

As diferenças nas sequências de ADN que observamos hoje são registos históricos de ensaios naturais, e apenas podemos especular sobre as pressões selectivas a que as populações asiáticas e americanas estiveram expostas, as quais encorajaram o alastramento do alelo de citosina. Mas a combinação de estudos genómicos, experiências laboratoriais e modelos animais torna possível testar hipóteses sobre os papéis funcionais das diferenças genéticas entre populações ou espécies. Usando estas abordagens, podemos revelar a base molecular de adaptações passadas, nos nossos antepassados e outros organismos, evidenciando como nos adaptamos a um ambiente em constante alteração.

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