Besmettelijke kanker: het verhaal van het DNA Understand article

Vertaald door Edith van der Have-Raats. Waardoor verandert een cel in een kankercel, en hoe wordt kanker besmettelijk? In het laatste van twee artikelen over besmettelijke kanker legt Elizabeth Murchison uit wat we kunnen leren uit onderzoek naar de genetische achtergrond.

Dr. Elizabeth Murchison beschrijft haar werk als ‘moleculaire archeologie’: ze onderzoekt geen oude stenen of botten, maar ze kijkt tot in detail naar DNA-moleculen. Zo probeert ze de mutaties te identificeren waardoor de cellen zich anders zijn gaan gedragen.

Dr. Murchison wil ontdekken hoe zo’n ernstige ziekte als Devil Facial Tumor Disease (DFTD) is ontstaan en zich heeft kunnen verspreiden. Die besmettelijke ziekte bij de Tasmaanse duivel wordt niet veroorzaakt door een virus of bacterie, maar door kankercellen die het vermogen hebben gekregen om over te springen van het ene dier naar het andere, waarbij ze in elke nieuwe gastheer dodelijke tumoren veroorzaken. Weliswaar kunnen mensen het niet krijgen, maar DFTD is zo agressief dat de Tasmaanse duivel erdoor met uitsterven wordt bedreigd, ook al is de ziekte nog maar enkele tientallen jaren geleden ontstaan.

Archeologische kanker

De nucleotidevolgorde van de DFTD-tumor van tegenwoordig is eigenlijk een archeologische momentopname, die bestaat uit het genoom van de zo’n dertig jaar geleden ontstane tumor plus de mutaties die sindsdien zijn ontstaan. ‘Als moleculaire archeologen proberen we uit de genoomvariatie van tegenwoordig af te leiden welk deel van die variatie afkomstig is van de oorspronkelijke kanker en welke later is ontstaan’, legt dr. Murchison uit.

Alle kanker, niet alleen van het overdraagbare type, ontstaat door een opeenstapeling van mutaties in een cel. Steeds als een cel zich deelt en zijn DNA gekopieerd wordt, is er een kans dat er door dat proces een nieuwe mutatie ontstaat. Mutaties ontstaan ook onder invloed van kankerverwekkende stoffen, zoals bijvoorbeeld sigarettenrook of infectie met het humaan papillomavirus (HPV). Sommige mutaties die het kankerrisico verhogen zijn erfelijk. Een voorbeeld daarvan is een mutatie in het BRCA1-gen, die in verband wordt gebracht met borstkanker.

Het DNA van de meeste kankercellen bij mensen heeft tussen de 1000 en 5000 mutaties, al kan deze hoeveelheid oplopen tot 100.000 of meer als de patiënt langdurig is blootgesteld aan kankerverwekkende stoffen.

Verrassend weinig mutaties

Vanwege de uitzonderlijke eigenschappen en de zeldzaamheid van overdraagbare kanker had het team van dr. Murchison aanvankelijk verwacht veel meer mutaties te vinden in DFTD dan in kanker bij mensen. Dit blijkt echter niet te kloppen. ‘We schatten dat DFTD ongeveer 20.000 mutaties heeft, minder dan in sommige types kanker bij mensen’, zegt de onderzoekster. ‘Het lijkt erop dat er niet heel veel mutaties nodig zijn om kanker overdraagbaar te maken. Alleen de specifieke mutaties waardoor de kanker zich kan verspreiden en kan overleven in een nieuwe gastheer, zijn genoeg.’

De onderzoekers proberen nu uit te vinden welke mutaties dat zijn. Allereerst moesten ze uitzoeken wat voor erfelijke informatie normale cellen van de Tasmaanse duivel bevatten, ter vergelijking met het tumor-DNA. ‘Er was geen referentiegenoom van de Tasmaanse duivel beschikbaar. Daar moest dus eerst voor gezorgd worden’, zegt dr. Murchison. ‘Als we alleen maar de genen van de DFTD-kankercellen hadden gesequencet, hadden we nooit kunnen weten welke genen gemuteerd waren en welke niet.’ Dat was al een hele uitdaging, vergelijkbaar met het vaststellen van het menselijke referentiegenoom^w1.

In de volgende stap werd DNA van de DFTD-tumoren vergeleken met het referentiegenoom. Dat was ook niet zo eenvoudig als het klinkt. De ziekte is voor het eerst ontstaan in de jaren tachtig. Als er een verschil wordt gevonden tussen het referentiegenoom en een bepaalde DFTD-tumor, is dus niet duidelijk of die variatie afkomstig is van de oorspronkelijke tumor of ergens in de jaren daarna ontstaan is. De onderzoekers willen de oorspronkelijke mutaties, waardoor de ziekte zich kon gaan verspreiden, onderscheiden van variaties die later zijn ontstaan. Daarvoor hebben ze een grote screeningsactie opgezet, waarbij het DNA van honderden normale Tasmaanse duivels in kaart wordt gebracht en wordt vergeleken met DNA van honderden DFTD-tumoren.

Uit de resultaten tot nu toe blijkt dat de overdraagbare tumor ooit is ontstaan in een vrouwtje. Het tumorgenoom bevat namelijk twee verschillende X-chromosomen. De erfelijke basis voor een van de bepalende veranderingen is ook ontdekt. De tumor is in staat zich te verbergen voor het afweersysteem van zijn nieuwe gastheer. Dat doet hij door een gen te onderdrukken dat in normale cellen zorgt voor een moleculair ‘vriend of vijand’-signaal. Samen met het feit dat er weinig variatie is in de populatie Tasmaanse duivels verklaart dit waarom cellen van het ene dier kunnen groeien in een ander dier zonder een afweerreactie op te roepen. Die ontdekking wordt al gebruikt bij de zoektocht naar een vaccin tegen DFTD. Het onderzoek heeft ook uitgewezen hoe de DFTD-kankercellijn is geëvolueerd tijdens zijn verspreiding over Tasmanië. Er blijken diverse subtypes van de kanker te bestaan.

Dr. Murchison onderzoekt ook de enige andere besmettelijke kanker die bekend is, Canine Transmissible Venereal Tumour (CTVT), een seksueel overdraagbare ziekte bij honden. Net als bij DFTD is het de bedoeling om genetische profielen vast te stellen van de dieren waarin de oorspronkelijke tumor is ontstaan, en van daaruit de ziekte evolutionair te volgen (zie kader).
 

Erfelijkheid van Canine Transmissible Venereal Tumour

Uit genetische analyse van CTVT blijkt dat de huidige tumoren één gemeenschappelijke voorouder hebben, die 11.000 jaar geleden is ontstaan! We weten ook hoe de hond met de eerste CTVT-tumor er ongeveer heeft uitgezien. Dat kun je zien in deze tekening.

naam gen	bijbehorend uiterlijk kenmerk
ASIP	‘agouti’ (gemengde) vachtkleur
CBD103	mogelijk zwarte vacht
KRT71	steil of golvend haar
FGF5	korte vacht
IGF1	gemiddeld of groot formaat
BMP3	waarschijnlijk een spitse neus
MGAM	aangepast aan een dieet van zetmeel en vlees

Gevecht om te overleven

Terug naar Tasmanië. Degenen die daar vechten voor de overleving van de Tasmaanse duivel vertrouwen niet op onderzoek alleen om iets te doen aan de dreiging van DFTD. In het kader van een natuurbehoudproject is op een eilandje een nieuwe populatie gezonde, onbesmette Tasmaanse duivels uitgezet, afgescheiden van de hoofdpopulatie. De toekomst voor deze felle beestjes ziet er misschien al wat rooskleuriger uit, maar het wetenschappelijk onderzoek naar de vernietigende ziekte gaat gewoon door. ‘We doen allemaal ons best om iets te doen voor de Tasmaanse duivel’, reageert dr. Murchison.

Download

Download this article as a PDF