Dabas iedvesmoti: modernā medicīna Understand article

Tulkojusi Indra Bekere. Daudzi dabiski sastopamie savienojumi ir noderīgi medicīnā – taču iegūšana no dabiskajiem avotiem var būt neiedomājami dārga. Jaunas zinātniskās sintēzes un produkcijas metodes pārvar šo problēmu.

Pats pirmais ar penicilīnu ārstētais pacients nomira vienu mēnesi vēlāk. Daži grami šīs antibiotikas, kas bija pieejami 1941. gada sākumā, nebija pietiekami, lai glābtu dzīvību Albert Alexander, angļu policistam, kuram pietiekami nepaveicās, lai dabūtu nelāgu infekciju no skrambas uz viņa sejas. Lai gan Alexander urīns tika pārstrādāts, lai atjaunotu kādu daļu no lietotā penicilīna, tas vēl joprojām bija nepietiekami. Pēc dažām cerību pilnām dienām Dr Howard Florey un viņa komanda bija spiesti atzīt nenoliedzamu faktu: zāles nav patiesi noderīgas, ja vien pieejamas adekvātā daudzumā.

Laimīgā kārtā, neaptveramais veikto zinātnisko pētījumu daudzums Otrā Pasaules Kara laikā ātri laboja šo situāciju un ar 1943. gadu efektīva metode bija attīstīta, lai kultivētu lielu daudzumuPenicillium sēni un iegūtu vērtīgo penicilīnu.

Lai gan zāļu attīstīšana ne vienmēr darbojas tādā veidā. Ir atrodami daudzi dabiski, potenciāli noderīgi produkti, kuri pat šodien var tikt iegūti vien minimālos daudzumos no to dabiskajiem avotiem. Augi, sēnes un nekustīgi jūras organismi ir sevišķi daudzsološi avoti: nespējīgi izbēgt no plēsoņām, daudzi no tiem specializējās ķīmiskajā aizsardzībā un tas var tikt izmantots mūsu priekšrocībām. Viens piemērs ir braiostatīns, kuru ražo Bugula neritina, mazu jūras bezmugurkaulnieku suga vārdā sūneņi. Braiostatīns tika pierādīts kā efektīvs līdzeklis barības vada vēža gadījumā- taču vairākas tonnas dzīvnieka ir nepieciešams, lai producētu dažus gramus tīras vielas.

Dabiskie savienojumi un modernā medicīna

Cilvēki medicīnā ir lietojuši dabiskos produktus kopš seniem laikiem un apmēram četras piektdaļas no pašreizējās pasaules populācijas vēl joprojām tā dara šodien. Lai gan šie produkti tiek tradicionāli lietoti medicīnisku augu vai sēņu veidā, uzlabotas šo zāļu versijas nesen ir kļuvušas pieejamas, izolējot aktīvos elementus no auga vai sēnes avota. Kopš pirmais dabiskais produkts (morfīns no miega magones, Papaver somniferum) tika izolēts 1804. gadā, tīru savienojumu lietošana, drīzāk kā neattīrīti augu vai sēņu līdzekļi, drīz izplatījās Rietumu pasaulē.

Patiesībā, zinātniskās informācijas un metožu pielietošana ir dramatiski palielinājusi zāļu skaitu, kas nāk no dabiskiem resursiem un nu ir mūsu lietošanā. Ar 1990. gadu apmēram 80% Amerikā apstiprināto zāļu bija vai nu dabiskie produkti, vai nākuši iedvesmojoties no tiem (skaties Li & Vederas, 2009). Ir zināmi simtiem piemēru: antibiotikas kā penicilīns vai eritromicīns, zāles pret audzējiem kā trabektedīns un vinblastīns, imūndepresanti kā ciklosporīns un rapamicīns, kas sekmē orgānu transplantāciju, sāpes remdinošie līdzekļi kā morfīns un kodeīns, un līdzekļi pret malāriju kā kvinīns un artemizinīns.

Šīs jaunās zāles ir kļuvušas pieejamas divos galvenajos veidos: dažu tradicionālo līdzekļu klīniskie izmēģinājumi, kuri ir pierādījušies efektīvi (par piemēru, skaties Watt & Hayes, 2013); un iepriekš nezināmu, medicīniski noderīgu dabisko līdzekļu atklājumi. Kopumā šie līdzekļi ir devuši ieguldījumu modernās medicīnas panākumiem, pagarinot mūsu dzīves ilgumu no apmēram 50 gadiem 20. gadsimta sākumā līdz gandrīz 80 gadiem mūsdienās.

Starp visām zinātnēm ķīmija izceļas, ar, iespējams, lielāko ieguldījumu šajos sasniegumos. Ķīmiskā sintēze ir padarījusi iespējamu daudzu dabisko resursu zāļu nodrošināšu pietiekamā daudzumā terapeitiskai lietošanai, bieži neskatoties uz ļoti ierobežotu piegādi no zāļu dabiskajiem avotiem. Šis ir gadījums ar galantamīnu, retas, Kaukāzu kalnos atrodama auga producētu savienojumu, kam ir pierādīta spēja palēlināt Alzheimera slimības simptomus. Neskatoties uz tā sarežģīto struktūru, šis dabiskais produkts tagad tiek ražots komerciāli, sintezējot to no vienkāršām ķīmiskām vielām – metode, kas ir daudz izdevīgāka nekā iegūšana no paša Galanthus caucasicus auga.

Turklāt pussintētiski procesi – kuros ekstrakti no dabiskiem resursiem un ķīmiskā sintēze tiek kombinēti – pašlaik ir ļoti izplatīti jaunu zāļu attīstīšanā. Viens piemērs tam ir Taksols, lietots olnīcu, krūšu un plaušu vēža vai vēlas stadijas Kapoši sarkomas pacientu ārstēšanā. Sākotnēji iegūts no Rietumu īves koka stumbra (Taxus brevifolia), šī avota izmantošana klīniskām vajadzībām būtu veicinājusi koka izmiršanu. Kā daļa no pussintētisko zāļu attīstīšanas, dabiskie produkti tiek iedalīti dzimtās, balstoties uz to ķīmisko struktūru, kas vienas dzimtas īpatņiem apvieno daudzas līdzīgas īpašības.

Šis process atklāja, ka savienojumam no Rietumu īves ir līdzīga struktūra ar daudz pieejamāku sākotnēju vielu: 10-diacetila bakatīnu III, kas ir atrodama Europas īves (Taxus baccata) lapās. Reakciju kopums, lai konvertētu 10-diacetila bakatīnu III uz Taksolu ar trijām vienkāršām ķīmiskām reakcijām, tika attīstīts, nodrošinot izdevīgu un vides ilgtspējīgu zāles avotu (skaties figūru zemāk)^w1.

Virzoties soli tālāk, dabiskie produkti tiek bieži izmantoti kā molekulārie modeļi potenciāli jaunām zālēm, nevis kā avots vai savienojums sintēzei. Šajā stratēģijā variācija sintētisko savienojumu vai analogi tiek ražoti ar ķīmiskajām struktūrām, kuras ir līdzīgas oriģinālajam savienojam, taču ir vieglāk sintezējami. Katra savienojuma iedarbība tad tiek izpētīta, lai noteiktu savienojumus, kurus ir pietiekami viegli sintezēt industriāli un kuri arī saglabā dabiskā produkta medicīniskās īpašības (skaties figūru zemāk). Tas tiek darīts braiostatīna gadījumā, un ir ļoti iespējams, ka kāds no šiem analogiem veidos medicīniska līdzekļa bioloģiski aktīvo daļu tuvā nākotnē.

Taksola pussintētiskā sintēze

Taksolu (paklitakselu, figūra 1) no Rietumu īves stumbra iegūst nelielos daudzumos: ir jānocērt 2000-2500 koku, lai iegūtu 1 kg Taksola. Pussintētiskā Taksola sintēze no līdzīga savienojuma 10-diacetila bakatīna III (figūra 2), kas atrodams Eiropas īves lapotnē, iekļauj trīs vienkāršas ķīmiskās reakcijas (figūra 3). Lai gan 3000 kg Eiropas īves lapu ir vajadzīgi 1 kg 10-diacetila bakatīna III iegūšanai, lapu novākšana nenogalina kokus^w1.

Bioreaktori un ne tikai

Lai gan ķīmiskās sintēzes metodes bieži ir komerciāli konkurējošas, vēl viena vēl nesenāka tehnoloģija gūst plašāku pielietojumu: mākslīga šūnu kultivācija, kuras iegūtas no dabiskā produkta avota. Bioreaktoros augošas šūnas noderīgu savienojumu producēšanai pašlaik ir izplatīta prakse un ģenētiski modificētu organismu producēšana īpaši šim nolūkam ātri kļūst par daudz ierastāku realitāti (skaties figūru zemāk).

Dabiskās medicīnas zinātne turpina attīstīties. Iespējamo zāļu meklēšanā vēl joprojām ir palikuši tūkstošiem augu, jūras dzīvnieku un mikroorganismu, ko pētīt. Šī meklēšanā turpinās paralēli ar jaunu veidu atklāšanu, kā iegūt noderīgus produktus lielākos apmēros. Pēc divu gadsimtu intensīvas zinātniskās attīstības, daba vairs mūs neierobežo, turpinot būt mūsu galvenais iedvesmas avots.

Bioreaktoru sintēze, lai cīnītos ar malāriju

Malārija ir nozīmīgākā globālā veselības problēma, nogalinot vairāk nekā pusmiljonu cilvēku katru gadu. Pašlaik visefektīgākais ārstēšanas līdzeklis ir dabiskais produkts artemizinīns kombinācijā ar vēl vienām zālēm (ārstēšana ar artemizinīna kombināciju vai ACTs). Artemizinīnu dabiski ražo saldās vērmeles (Artemisia annua), bet šis augs satur ļoti mazu artemizīnīna frakciju (starp 0.001% un 0.8%). Piegādes no saldo vērmeļu fermām ir ierobežotas, un ACTs maksā 1 -2 ASV dolārus par ārstēšanas kursu; pārāk dārgi daudzu malārijas skarto valstu pacientiem.

2008. gadā farmaceitiskā kompānija Sanofi licenzēja ģenētiski modificētu raugu (Saccharomyces cerevisiae), lai bioreaktoros vairumā producētu artemizinīnskābi, artemizinīna priekšgājēju^w3,w4. Ar 2012.gadu lietojot šo metodi (figūra 4), kompānija jau ir producējusi 39 tonnas artemizinīnskābi, kas ir pirmā industriālā mērogā izvērstā zāļu ražošana, izmantojot sintētisko bioloģiju. Krājumi varētu tikt izmantoti vismaz 40 miljoniem slimnieku ārstēšanu. Lai gan šī ārstēšana vēl nav lētāka kā standarta ATCs, pētnieki cer padarīt fermentācijas procesu vēl efektīvāku – un lētāku – tuvā nākotnē.

Neskatoties uz to, ACT rezistence jau ir tikusi fiksēta Dienvidaustrum Āzijā^w5. Ņemot vērā, ka artemizinīna pret malārijas aktivitāte balstās uz tā darbību endoperoksīda tiltā (figūra 5), vairāki sintētiskie analogi balstoties uz 1,2,4-trioksolīna farmakoforu, tādi kā OZ439, tiek pētīti kā klīniskās attīstības kandidāti.

Download

Download this article as a PDF