Explozia cromozomilor: cum debutează cancerul Understand article

Tradus de Nadia Bucurenci. Tumorile cerebrale sunt printre cele mai frecvente cauze de mortalitate în rândul copiilor - și ele pot debuta în momentul desfacerii cromozomilor în cursul diviziunii celulare.

Există o scenă care a avut loc în mai toate casele: întreaga familie e pe jos, în patru labe, căutând mărgele colorate, în timp ce un copil neastâmpărat se uită nevinovat, ținând în mână resturile unui șirag de mărgele.

Odată recuperată majoritatea mărgelelor, un adult binevoitor le înșiră pe un șnur nou și criza s-a încheiat. Doar dacă, bineînțeles, copilul vrea neapărat un șirag identic cu cel original: găsirea tuturor mărgelelor – inclusiv a celor care s-au rostogolit sub canapea sau în spatele dulapului – și înșirarea lor în ordinea corectă poate fi o treabă dificilă.

La Spitalul Universitar din Heidelberg, Germania, Andreas Kulozik a cunoscut o familie care avea o problemă mult mai serioasă: unei fetițe și fratelui ei le apăruseră tumori extrem de agresive. În urma testelor genetice inițiale, Andreas a constatat că gemenii aveau aceeași mutație în gena TP53. Mutația era prezentă în toate celulele, nu numai în cele canceroase, ceea ce înseamnă că era moștenită de la părinți și nu dobândită mai târziu de către celulele tumorale.

Atunci când Jan Korbel, de la European Molecular Biology Laboratory^w1 (Laboratorul European de Biologie Moleculară), a făcut echipă cu Stefan Pfister și Peter Lichter, de la German Cancer Research Center^w2 (Centrul German de Cercetare a Cancerului), pentru a cerceta genetica tumorilor cerebrale la copii, această relație de rudenie a părut un început promițător. În cadrul International Cancer Genome Consortium (Consoțiul Internațional pentru Genomul Cancerului), Jan, Stefan și Peter au secvențiat, pentru prima dată, genomul complet al celulelor dintr-o tumoare infantilă. Numit meduloblastom, acesta este cel mai frecvent dintre formele maligne de cancer cerebral pediatric, care au cea mai mare rată de mortalitate dintre formele de cancer la copii și sunt a doua cauză a deceselor infantile în țările dezvoltate, după accidentele de mașină.

„Când am primit datele de la secvențierea ADN, am văzut un haos în genomul fetei, pe care nu l-am putut explica în primul moment”, spune Tobias Rausch, din colectivul de cercetare al lui Jan, care a făcut analiza rezultatelor. „Apoi am văzut o lucrare a unui alt grup, care descria un fenomen nou descoperit, numit de ei „chromothripsis” (din limba greacă, „chromos” pentru cromozom și „thripsis” care înseamnă tăiat în bucăți), și am început să înțelegem”, adaugă alt membru al grupului, Adrian Stütz.

Cercetătorii și-au dat seama că ceea ce vedeau era „chromothripsis”, echivalentul celular al poveștii cu șiragul de mărgele rupt: un cromozom (câteodată doi) a explodat cumva împrăștiindu-se în nenumărate bucățele și a fost apoi refăcut, cu unele piese lipsă și cu altele în ordine greșită. După ce au analizat mai multe probe, cercetătorii și-au dat seama că asta se întâmplă în țesutul canceros de la toți pacienții cu meduloblastom care aveau o mutație ereditară în TP53, dar nu și la pacienții cu TP53 normal și nici în țesuturile sănătoase ale pacienților cu meduloblastom.

„Asta ne-a făcut să presupunem că există o legătură între cele trei evenimente”, spune Jan. „Credem că o mutație în TP53 duce la explozia cromozomilor sau, eventual, împiedică celula să reacționeze corect atunci când explozia se produce. Ca rezultat, apar forme extrem de agresive de cancer”.

Întrebarea este cum poate o mutație în TP53 să provoace explozia cromozomilor și cum poate asta duce la cancer? Oamenii de știință știu că TP53 împiedică sfărâmarea cromozomilor la extremități, prin protejarea telomerilor – capetele care țin adunate extremitățile cromozomilor. Jan și colegii lui presupun că, dacă TP53 are defecte, telomerii pot fi compromiși și cromozomii s-ar putea lipi unii de alții.

Într-un asemenea caz, în momentul în care celula trebuie să se dividă, cromozomii care sunt lipiți unii de alții ar putea avea probleme. Ei ar fi trași în direcții opuse. La un moment dat, tensiunea ar fi prea mare și, asemenea șiragului de mărgele de care se trage prea tare, unul sau amândoi cromozomii se rup, împrăștiind fragmente de ADN. Cum mașinăria celulară se grăbește să refacă cromozomii, bucăți din materialul genetic pot rămâne pe dinafară și altele pot fi asamblate în ordinea greșită – sau chiar în cromozomul greșit.

Pe de altă parte, TP53 joacă un rol important și în căutarea defectelor din ADN. Dacă acest gardian al genomului găsește prea multe greșeli, el poate împinge celula spre o sinucidere programată (apoptoză) sau spre un echivalent celular al bătrâneții (senescență), pentru a împiedica celula să se dividă și să transmită mai departe aceste defecte genetice.

Dar dacă TP53 are mutații, erori considerabile ale ADN pot trece neobservate – erori cum ar fi cromozomi reasamblați greșit după „chromotripsis”, indiferent dacă TP53 a fost implicat sau nu în explozia cromozomilor. Drept consecință, oncogenele – gene care conduc la cancer – pot fi activate și celula poate începe să se dividă necontrolat, până la formarea unei tumori. Jan, Stefan și Peter presupun că, în cazul acestor pacienți, consecințele combinate ale unui TP53 defect ar putea conduce la cancer și doresc să analizeze fiecare pas al acestui proces.

Între timp, descoperirile lor au repercusiuni imediate pentru clinicieni ca Andreas și Stefan și pentru pacienții lor. „Dacă celulele tumorale ale unui pacient dau semne de „chromothripsis”, știm că trebuie să căutăm o mutație ereditară în TP53”, spune Stefan. Și asta este important pentru că, o mutație ereditară în TP53 poate face să eșueze cele mai frecvent utilizate tratamente ale cancerului. Multe dintre chemo- și radioterapiile utilizate omoară celulele canceroase prin degradarea ADN, dar afectează și alte celule din organism. La majoritatea pacienților, aceste tratamente au puține consecințe negative pe termen lung, deși pot avea efecte secundare neplăcute. Nu se poate spune același lucru despre o persoană care are o mutație ereditară în TP53. Din cauza mutației respective, toate celulele acelei persoane, inclusiv cele sănătoase, vor avea probleme în cazul degradării ADN.

Din acest motiv, tratamentele care au ca țintă ADN-ul pot transforma celulele sănătoase în celule canceroase, conducând la apariția așa numitelor tumori secundare și terțiare – „fenomen frecvent la pacienții cu mutații ereditare în TP53”, spune Stefan. Pentru asemenea pacienți, este preferabil să fie prescrise tratamente mai puțin invazive, cu agenți care degradează mai puțin ADN-ul. În plus, faptul că un pacient are o mutație ereditară în TP53 îi spune doctorului că trebuie să testeze și rudele de gradul întîi. Dacă orice alți membri sănătoși ai familiei sunt purtători ai mutației, ei trebuie supuși unor testări regulate, pentru că este foarte probabil că vor dezvolta tumori la un moment dat în cursul vieții. „Și șansele cele mai mari în lupta contra cancerului – în special a formelor agresive, cu debut timpuriu, care par asociate cu „chromothripsis” – sunt date de diagnosticul precoce”, subliniază Jan.

De fapt, oamenii de știință cred că 2-3% din totalul cancerelor sunt cauzate de „chromothripsis”, astfel încât grupul lui Jan cercetează acum dacă mutațiile în TP53 joacă un rol în explozii similare ale cromozomilor la alte tipuri de tumori, în afară de meduloblastom. Au găsit deja dovezi pentru aceeași legătură între „chromothripsis” și mutațiile ereditare în TP53 în leucemia mieloidă acută. În cazul acestui tip agresiv de cancer al sângelui la adulți, Jan și colegii lui au descoperit că pacienții care au atât o mutație în TP53 care nu e ereditară (adică o mutație în TP53 numai în celulele tumorale) cât și dovezi de „chromothripsis” tind să fie mai în vârstă. Oamenii de știință subliniază că asta are sens ținând cont de rolul TP53 în menținerea integrității telomerilor. Capetele cromozomilor devin în mod natural mai scurte pe măsură ce îmbătrânim și extremitățile cromozomilor sunt mai susceptibile să se lipească unele de altele dacă TP53 greșește. În consecință, , sugerează cercetătorii, „chromothripsis” – și cancerul rezultant – devin mai probabile.

Grupul lui Jan continuă să studieze aceste aspecte în cancerele cerebrale, sanguine și cu alte localizări, pentru a înțelege care este legătura dintre versiunile defecte ale TP53 și cromozomii care explodează ca șiragurile de mărgele rupte și care alte aspecte ale funcțiilor celulare „menajere” sunt implicate în cancer.

Mai mult despre EMBL

European Molecular Biology Laboratory (EMBL – Laboratorul European de Biologie Moleculară)^w1se află în topul mondial al institutelor de cercetare și se ocupă cu cercetarea fundamentală în domeniul științelor vieții. EMBL este internațional, inovator și interdisciplinar. Angajații săi, din 60 de țări, sunt specialiști în biologie, fizică, chimie și informatică, cercetările lor acoperind tot spectrul biologiei moleculare.

EMBL este membru al EIROforum^w3, editorul Science in School.

References

• Rezultatele cercetărilor au fost publicate în:

  • Rausch T et al. (2012) Genome sequencing of pediatric medulloblastoma links catastrophic DNA rearrangements with TP53 mutations in cancer. Cell 148(1-2): 59-71.

Web References

• w1 – Aflați mai multe despre European Molecular Biology Laboratory (Laboratorul European de Biologie Moleculară).
• w2 – Centrul German de Cercetare a Cancerului (Deutsches Krebsforschungszentrum) este cel mai mare institut de cercetare biomedicală din Germania, unde, peste 1000 de cercetători studiază mecanismele cancerului, identifică factorii de risc și caută strategii pentru prevenirea cancerului..
• w3 – EIROforum este o colaborare între opt dintre cele mai mari organizații interguvernamentale de cercetare științifică din Europa, care contribuie cu toate resursele, aparatura și expertiza lor pentru ca știința europeană să-și realizeze potențialul maxim. Ca parte din activitățile de educație și informare, EIROforum editează Science in School.

Resources

• Pentru activități didactice privind identificare celulelor canceroase de către geneticieni, vedeți:

  • Communication and Public Engagement Team (2010) Poţi identifica o mutaţie canceroasă? Science in School 16.

• Pentru a afla cum vor revoluționa celulele stem tratamentul cancerului, vedeți:

  • Mazza M (2011) Cancer stem cells – hope for the future? Science in School 21: 18-22.

• Pentru mai multe informații despre modul în care mutațiile genetice provoacă boli, vedeți:

  • Patterson L (2009) Getting a grip on genetic diseases. Science in School 13: 53-58.

• Pentru discuții în clasă despre secretele pe care le ascund genele tale, inclusiv posibilitatea cancerului, vedeți:

  • Strieth L et al. (2008) Meet the Gene Machine: stimulating bioethical discussions at school. Science in School 9: 34-38.

Institutions

Author(s)

Sonia Furtado Neves s-a născut la Londra, Marea Britanie și s-a mutat în Portugalia când avea trei ani. În timp ce studia pentru o licență în zoologie la Universitatea din Lisabona, a lucrat la departamentul de educație al Grădinii Zoologice din Lisabona; acolo a descoperit că ceea ce îi place cu adevărat este să le povestească oamenilor despre știință. A continuat obținând un master în comunicarea științei la Imperial College din Londra și acum este purtătorul de cuvânt al Laboratorului European de Biologie Moleculară din Heidelberg, Germania.

Review

Articolul este scris într-o manieră clară și concisă, cu o montare interesantă a scenariului. Analogia între cromozomii explodați și șiragul de mărgele rupt este foarte nimerită; îi ajută pe elevi să înțeleagă dificultatea refacerii cromozomilor explodați în forma originală. Se poate face chiar o demonstrație în acest sens în clasă, mărgelele fiind piese standard într-un laborator școlar de biologie.

Acest articol poate fi folosit ca o activitate suplimentară la lecția despre mutațiile genetice sau pentru discuții suplimentare despre rolul genelor în cancer. Poate fi folosit și ca material pentru cercetări suplimentare privind mutațiile TP53 sau rolul genelor în cancer și meduloblastom la copii, pentru elevii care doresc să devină medici. Acest articol, asociat cu întrebări adecvate, poate fi folosit ca un exercițiu de cunoaștere și un bun prilej de căutări complementare pe net despre mutații, oncogene, tipuri de cancer, tratamentul cancerului și telomeri.

Întrebările utile în acest caz includ:

1. Dacă o mutație este găsită în toate celulele, este mai probabil ca ea să fie întâmplătoare sau moștenită de la părinți? Explicați răspunsul.
2. Ce este un meduloblastom? Explicați de ce este atât de malign.
3. Desenați o serie de diagrame ca să explicați ce este chromothripsis.
4. Care sunt cele două funcții ale genei TP53?
5. Care sunt cele două mecanisme posibile prin care o mutație în TP53 conduce la cancer?
6. Ce sunt oncogenele?
7. Ce efect au mutațiile în TP53 asupra tratamentului cancerului?
8. Care este rolul telomerilor în cromozomi?

Elevii pot folosi acest articol pentru a construi un dicționar de cuvinte și concepte neobișnuite.

Shaista Shirazi, Regatul Unit

License

CC-BY-NC-ND

Download

Download this article as a PDF