Zdobywca Oskara w dziedzinie immunologii Understand article

Tłumaczenie Karolina Ciosek. Czy kiedykolwiek zastanawialiście się, co sprawia, że naukowcy tak bardzo ekscytują się swoją pracą? Ana de Barros z Instituto de Medicina Molecular w Lizbonie w Portugalii, dzieli się z nami przeżyciami, jakie towarzyszyły jej podczas badań nad układem…

Kiedy zadzwonił telefon i powiedziano mi, że nasz artykuł zostanie opublikowany w Nature Immunology (Ribot i wsp., 2009), po prostu nie mogłam się ruszyć. I nawet jeśli kilka osób wokół mnie doskonale rozumiało moją histerię, wielu innym musiałam wyjaśniać, co to naprawdę dla nas znaczy: „To tak, jakby aktor otrzymał Oskara!”

Naszego Oskara nie dostaliśmy za najlepszy film, dla najlepszego aktora czy za ścieżkę dźwiękową, ale za odkrycia w dziedzinie immunologii. Skoro nasza praca została opublikowana w tym prestiżowym czasopiśmie oznaczało to, że naukowcy uznali ją za godną uwagi, inni będą mogli się teraz z niej uczyć, i na podstawie zawartych tam informacji dążyć do wspólnego celu, jakim jest zrozumienie, jak nasz organizm walczy z chorobami i w konsekwencji udoskonalać metody leczenia ludzi. Leżący na półce, „nasz” numer może wyglądać jak każde inne czasopismo, ale dla mnie to prawdziwe trofeum w gablocie.

Przedmiotem naszych badań jest rozwój w grasicy jednego rodzaju białych krwinek, zwanych limfocytami T lub komórkami T. Limfocyty T różnią się od innych limfocytów obecnością na swojej powierzchni cząsteczki, zwanej receptorem limfocytów T, (TCR z ang. T Cell Receptor), która rozpoznaje antygen znajdujący się na powierzchni bakterii lub wirusa, które zaatakowały organizm.

Limfocyty T są uważane za część swoistej odpowiedzi immunologicznej, ponieważ nie tylko eliminują obce komórki (oraz komórki, które zostały zakażone), ale produkują także komórki pamięci. Jak wskazuje ich nazwa, komórki pamięci „zapamiętują” obce antygeny tak długo, jak żyje zwierzę. Dzięki temu odpowiedź immunologiczna może zostać bardzo szybko uruchomiona: jeśli ponownie dojdzie do zakażenia tym samym czynnikiem, komórki pamięci rozpoznają go i niszczą. Swoistą odpowiedź immunologiczną wykształciły tylko kręgowce i jest ona aktywowana przez odpowiedź nieswoistą, czyli niespecyficzny system obrony, który występuje we wszystkich klasach zwierząt i roślin.The innate immune response is the first line of defence: the initial reaction to (and attempted elimination of) invaders. Unlike the adaptive immune response, the innate immune response does not confer long-lasting or protective immunity, but it is a swifter and more general response.

Nieswoista odpowiedź immunologiczna jest pierwszą linią obrony: początkową reakcją (i próbą eliminacji) obcych komórek. W przeciwieństwie do swoistej, nieswoista odpowiedź immunologiczna nie nadaje długotrwałej czy ochronnej odporności, za to jest szybką i bardziej ogólną odpowiedzią.

Nasza praca skupia się na konkretnym typie limfocytów T – limfocytach gamma delta (γδ), które są postrzegane jako ewolucyjny pomost pomiędzy swoistą i nieswoistą odpowiedzią immunologiczną. Limfocyty Tγδ tworzą podtypy o różnych funkcjach w zależności od tkanki, w której są obecne a także od tego, jakie konkretne receptory TCR noszą. Chociaż istnieje powszechna zgoda na temat znaczenia limfocytów Tγδ, wciąż niewiele wiadomo na temat ich zachowania i rozwoju. Do tej pory nie udało się też znaleźć żadnych markerów molekularnych, które mogłyby zostać wykorzystane do identyfikacji różnych podtypów.

W naszych badaniach przyjrzeliśmy się białku, które podejrzewaliśmy, że może być potencjalnym markerem jednego podtypu limfocytów Tγδ. Białko to, zwane CD27 jest receptorem błonowym zaangażowanym w komunikację międzykomórkową.

Okazało się, że nasze podejrzenia były zasadne: CD27 może być używane do identyfikacji poszczególnych podtypów limfocytów Tγδ. Ale najciekawsze było to, że obecność tego białka nie tylko charakteryzuje podtyp limfocytów Tγδ, ale także warunkuje jego powstawanie. W grasicy, prekursory limfocytów Tγδ dojrzewające w obecności CD27 (CD27 +) wytwarzają cytokiny zwane interferonem-gamma (IFNγ), natomiast komórki, które dojrzewają bez CD27 (CD27-) produkują przede wszystkim inną cytokinę – interleukinę-17 (IL-17). Obecność lub brak cytokiny CD27 determinuje, do którego podtypu będzie należeć limfocyt Tγδ (patrz górny diagram poniżej).

Te dwie cytokiny IFNγ i IL-17 odgrywają bardzo ważną rolę w odpowiedzi immunologicznej, ale z bardzo różnymi skutkami: limfocyty T produkujące IFNγ będą odgrywać kluczową rolę w zwalczaniu wirusów i nowotworów, podczas gdy te produkujące IL-17 są związane z chorobami autoimmunologicznymi takimi, jak stwardnienie rozsiane.

Limfocyty Tγδ odgrywają ważną rolę w inicjowaniu szybkiej odpowiedzi immunologicznej na różne pasożyty, w tym na malarię Plasmodium. U ludzi pasożyt ten namnaża się w wątrobie, a następnie rozprzestrzenia się do krwi zarażając czerwone krwinki i niszcząc je. W ciężkich przypadkach może to spowodować zablokowanie naczyń krwionośnych dostarczających krew do mózgu doprowadzając do tzw. malarii mózgowej. Byliśmy ciekawi, czy poszczególne podtypy limfocytów Tγδ będą miały różny wpływ na ten proces: czy jeden podtyp limfocytów Tγδ lepiej zapobiega malarii mózgowej niż inne?

Do analizy zachowań obu podtypów γδ w przebiegu zakażenia, użyliśmy myszy zakażonych szczepem Plasmodium jako model tego, co dzieje się u ludzi. Porównaliśmy dwie grupy myszy: jedna grupa z obecnym CD27 w większości swoich komórek (tak więc większość ich komórek produkowała IFNγ), i druga genetycznie zmodyfikowana grupa myszy, w której żaden z dojrzewających limfocytów Tγδ nie miał CD27 – co oznaczało, że wyprodukowały mniej IFNγ. Obie grupy myszy zostały zakażone pasożytem malarii i okazało się, że CD27 rzeczywiście wydają się mieć wpływ na rozwój malarii mózgowej.

Myszy bez CD27 cierpiały rzadziej na malarię mózgową, prawdopodobnie dlatego, że produkowały mniej IFNγ, który jest zaangażowany w powstawanie stanów zapalnych (patrz dolny diagram, powyżej). Czy to odkrycie możne zostać wykorzystane do stworzenia w przyszłości leków na malarię – możliwe, że poprzez manipulacje w ekspresji CD27, tak aby komórki wytwarzały mniejszą ilość cytokin prozapalnych – to się uda.

Krótko mówiąc, byliśmy pierwszymi, którzy opisali funkcję CD27 w prekursorach limfocytów T w grasicy – a fakt, że Nature Immunology zdecydowało się na opublikowanie naszego artykułu jest znakiem, jak ważne są to wyniki. Jak wyjaśnia kierownik naszej grupy, Bruno Silva-Santos: „Badamy teraz analogiczny proces w komórkach ludzkich. Naszym długoterminowym celem jest… abyśmy mogli manipulować [limfocytami Tγδ] w celach terapeutycznych, takich jak walka z chorobami autoimmunologicznymi i nowotworowymi.”

Jest jeszcze dużo pracy przed nami, ale to uznanie otrzymane za to, co już osiągnęliśmy przypomina nam, że to wszystko jest warte wysiłku.

Długo po tym, jak odłożyłam słuchawkę, i skończyłam wyjaśniać moje podekscytowanie, wciąż nie mogłam przestać się uśmiechać.

Download

Download this article as a PDF