De evolutie van de mens: de moleculaire basis testen Understand article

Vertaald door Carolien de Kovel. In het tweede van twee artikelen beschrijft Jarek Bryk hoe wetenschappers diep in onze genen graven om de moleculaire basis te testen van evolutionaire aanpassing in de mens.

Het DNA van elk organisme bevat informatie over zijn recente en vroege evolutionaire geschiedenis. Door de patronen en veranderingen in de DNA-volgorde te bestuderen – de sequenties tussen verschillende individuen of tussen verschillende soorten te vergelijken – kunnen we ontdekken wat er met ze gebeurd is. We kunnen uitvinden welke genen or welke fragmenten van het genoom waarschijnlijk een voordeel hebben geboden aan de individuen en aan de soorten die ze hadden, ofwel bijdroegen aan een betere overleving en reproductie (zie de woordenlijst voor de vetgedrukte termen).

In een eerder artikel (Bryk, 2010), heb ik een aantal voorbeelden beschreven van zulke gunstige genetische veranderingen in mensen en andere organismen. Het is moeilijk om aan te tonen welke genetische veranderingen mogelijk gunstig zijn geweest, vooral bij mensen, maar een nog grotere uitdaging is om aan te tonen welk mechanisme bij deze veranderingen de overleving en de voortplanting van het organisme heeft verbeterd.

In dit artikel presenteer ik een van de aanpakken die wetenschappers kunnen gebruiken om eerst regio’s in ons genoom te identificeren die mogelijk hebben bijgedragen aan overleving en voortplanting, en om dan te testen hoe deze regio’s onze voorouders tot voordeel zijn geweest.

Een van de manieren om mogelijk gunstige regio’s in ons genoom te identificeren is om eenvoudigweg DNA-sequenties van veel individuen uit verschillende populaties te vergelijken. In een heel simpel scenario, als één van deze populaties onder selectiedruk heeft gestaan (bijvoorbeeld hoge UV-straling in een zonnig gebied) die niet aanwezig was in de andere populaties, dan zou de DNA-sequentie die verantwoordelijk is voor de aanpassing (bijvoorbeeld, donkerder huid) anders moeten zijn.​

​In de overgrote meerderheid van de gevallen, echter, weten we niet aan wat voor selectiedrukken de populaties onderhevig zijn geweest in het verleden, of wat voor genetische sequenties verantwoordelijk zijn voor de aanpassingen. Laten we daarom beginnen DNA-sequenties tussen menselijke populaties te vergelijken zonder aannames over wat we zouden kunnen vinden. Figuur 1 laat zo’n vergelijking zien, voor een enkele nucleotide in het menselijk genoom.

Als individuen verschillende nucleotiden (DNA-letters) hebben op een bepaalde positie in de DNA-sequentie, dan noemen we dit een single nucleotide polymorphism (SNP, uitgesproken als ‘snip’); drie miljoen van zulke varianten in het humane genoom staan opgetekend in de publiek beschikbare HapMap databank^w1. The SNP in Figuur 1, rs3827760, wordt aangetroffen met twee varianten of allelen: op dat punt in de sequentie wordt zowel een thymine (T) aangetroffen als een cytosine (C).

Elke rondje in de figuur stelt een aparte populatie voor en laat de frequentie in die populatie zien van de twee verschillende allelen.

Het thymine-allel komt voor in alle Afrikaanse en de meeste Europese monsters, maar is vrijwel geheel afwezig in Oost-Azië en in de Nieuwe Wereld, waar cytosine de meest voorkomende variant op die positie is (Sabeti et al., 2007, 2006; Xue et al., 2009).

Als we dezelfde vergelijking zouden uitvoeren voor al de drie miljoen SNPs uit de HapMap, dan zouden we zien dat de verdeling van de rs3827760-varianten over de menselijke populaties erg ongebruikelijk is. Daarom verdient rs3827760 beslist nader bekeken te worden, ook al vertelt de verdeling ons niets over het mogelijk gunstige effect van de varianten (hun aanpassingswaarde), of zelfs maar of ze überhaupt van invloed zijn op aanpassing. Alles wat we op dit moment weten is dat om de een of andere reden het thymine dat oorspronkelijk aanwezig was in de voorouderlijke populaties in Afrika veranderd is in een cytosine en dat deze verandering zich heeft uitgebreid onder Oost-Aziaten en oorspronkelijke bewoners van het Amerikaanse continent. Zelfs de schatting van wanneer dit gebeurde is niet erg precies: ergens tussen 1,000 en 70,000 jaar geleden hadden alle inwoners van Oost-Azië de cytosine-variant.

Hoe kunnen we dan uitmaken of dit patroon het gevolg is van positieve selectie (cytosine gaf een voordeel in Oost-Azië en de Nieuwe Wereld) of gewoon een toevalstreffer is? Om te zien of de DNA-verandering (van thymine naar cytosine) onder positieve selectie stond, kijken we naar de DNA-sequentie rondom de SNP. Als de DNA-sequentie rondom rs3827760 vergelijkbaar is in alle populaties, dan zouden we geen bewijs hebben dat de SNP een effect had op de fitness. van het organisme. Als echter één populatie (Oost-Azië bijvoorbeeld) onder selectie stond en rs3827760 droeg bij aan de ontwikkeling van een aanpassing aan deze selectiedruk, dan zouden de DNA-sequenties rondom de SNP verschillen. Om te begrijpen waarom dat zo is, zie Figuur 2.

Als de DNA-sequenties rond rs3827760 vergeleken worden, wordt het duidelijk dat de diversiteit rond de cytosine-varianten in de Oost-Aziatische populaties inderdaad veel lager is dan de diversiteit rond de thymine-varianten die gevonden worden in de Afrikaanse en Europese populaties (Amerika werd niet getest). Dit suggereert dat positieve selectie verantwoordelijk was voor het verspreiden van de cytosine-variant in de Oost-Aziatische populaties. Maar was het echt deze SNP waarop geselecteerd werd – doet die SNP wel iets?

Niet alle veranderingen in de DNA-sequentie hebben een effect op de eiwit-sequenties: de meeste SNPs die in de HapMap-databank staan zijn gelegen in de niet-coderende delen van het genoom (bijv. tussen genen in) of ze zijn synoniem – dat betekent, ze zitten in het coderende gedeelte van het genoom, maar veranderen niet de eiwit-sequentie (zie figuur 4).

In het geval van rs3827760 hebben we geluk, omdat die zich bevindt in het coderende gedeelte van een gen – te weten achter in een gen dat EDAR heet en dat betrokken is bij de ontwikkeling van haarfollikels, zweetklieren en tanden. Bovendien verandert de thymine-cytosine DNA-sequentie-verandering de eiwitsequentie: Afrikanen en Europeanen (die de SNP-variant met thymine hebben) hebben het aminozuur valine op positie 370 van het eiwit, terwijl de Oost-Aziaten en de Amerikaanse indianen (met de cytosine-variant) het aminozuur alanine hebben. Dit gedeelte van het eiwit is betrokken bij interacties met andere eiwitten en mutaties (veranderingen) hier, zo is bekend, zorgen voor ectodermale dysplasieën – abnormale ontwikkeling van tanden, haar en zweetklieren – in mens en in muis (zie Figuur 5). Dit suggereert sterk dat een aminozuurverandering op positie 370 niet alleen de sequentie van het eiwit verandert, maar ook kan veranderen hoe het eiwit zich gedraagt, en daardoor de fysieke kenmerken van het organisme zelf kan veranderen.

Om te zien of de verandering in de eiwitsequentie een effect heeft op de functie, nemen we onze toevlucht tot experimenten met de biochemische route waar het EDAR-eiwit een rol in speelt: een serie van reacties die betrokken zijn bij de ontwikkeling van haarfollikels, zweetklieren en tanden. Toen deze reacties in het laboratorium werden uitgevoerd, werd gevonden dat de alanine-variant van het eiwit (gevonden in Oost-Aziaten en Amerikaanse indianen, gecodeerd door de cytosine-SNP-variant) de reactieketen actiever maakte dan de valine-variant (gevonden in Afrikanen en Europeanen, gecodeerd door de thymine-SNP-variant). Dit past goed bij vergelijkingen van de haarstructuur die laten zien dat mensen met de alanine-variant dikker haar hebben dan de mensen met de alanine-variant. Voor een directer bewijs werden muizen genetisch gemodificeerd om de activiteit van de EDAR-reactieketen te verhogen. De muizen hadden een zichtbaar dichtere vacht met dikker haar, evenals grotere speekselklieren dan muizen met normale EDAR-activiteit (Chunyan et al., 2008; Chang et al., 2009).

Alles bij elkaar suggereren deze bevindingen dat de twee SNP-varianten (thymine of cytosine) zowel de structuur als de functie van het EDAR-eiwit veranderen en kunnen leiden tot fysieke verschillen in mensen: verschillen in haardikte en, mogelijk, de grootte van de speekselklieren.

De verschillen in de DNA-sequenties die we nu zien zijn historische archieven van natuurlijke experimenten, en we kunnen alleen maar speculeren over de selectiedrukken waar de Aziatische en Amerikaanse bevolking aan hebben blootgestaan, die de verspreiding van de cytosine-variant bevorderd hebben. Maar de combinatie van genomisch onderzoek, laboratoriumexperimenten en diermodellen maken het mogelijk om hypothesen te testen over de functionele rollen die genetische verschillen tussen populaties of soorten spelen. Met behulp van deze aanpakken kunnen we de moleculaire basis ontrafelen van aanpassingen uit het verleden in onze voorouders en andere organismen, waarbij duidelijk wordt hoe we ons aanpassen aan een steeds veranderende omgeving.

Download

Download this article as a PDF