Eksplodirajući kromosomi: kako nastaje rak Understand article

Prevoditelj Silvana Rošić. Tumori mozga su jedan od najčešćih uzroka smrti u djece,oni mogu nastati uslijed lomova kromosoma tijekom stanične diobe.

Prizor koji se događa u mnogim domovima: cijela obitelj je na rukama i koljenima, tražeći šarene perle, dok uzrujano dijete promatra širom otvorenih očiju, držeći u rukama ostatke svoje omiljene ogrlice.

Jednom kad je većina kuglica skupljena, netko od odraslih naniže ih ponovno na konac i kriza je gotova. Osim ako dijete nije zadovoljno sa ničim što nije potpuno točna kopija izvorne ogrlice: pronalaženje svih perli, uključujući i one koje su se otkotrljale ispod sofe ili iza ormara te stavljanje natrag na konac u potpuno jednakom redoslijedu može biti vrlo zahtjevan posao.

Na Sveučilišnoj bolnici u Heidelbergu (Njemačka) Andreas Kulozik susreo se sa obitelji koja ima znatno ozbiljniji problem: kod djevojčice i njenog brata razvili su se vrlo agresivni tumori. Pomoću početnih genetičkih testiranja, Andreas je pronašao da sestra i brat imaju istu mutaciju u genu TP53. Ova je mutacija prisutna u svim njihovim stanicama, a ne samo u tumorskim. To znači da su ovu mutaciju naslijedili od svojih roditelja i da ona nije nastala samo u tumorskim stanicama.

Jan Korbel sa Europskog laboratorija za molekularnu biologiju (European Molecular Biology Laboratory^w1) udružio se sa Stefanom Pfisterom i Peterom Lichterom sa Njemačkog centra za istraživanje raka^w2, kako bi istražili genetičku pozadinu tumora mozga kod djece. Ova obitelj činila se kao dobro mjesto za početak istraživanja. Kao dio Internacionalnog konzorcija za istraživanje genoma raka (International Cancer Genome Consortium), Jan, Stefan i Peter sekvencionirali su cijeli genom ovog tumora koji zahvaća djecu, po prvi puta u povijesti. Tumor se naziva meduloblastom i najčešći je oblik zloćudnih tumora mozga kod djece. Tumori mozga najčešće uzrokuju smrt među svim tumorima kod djece te su drugi najčešći uzrok smrtnost djece u razvijenim zemljama, odmah iza automobilskih nesreća.“When we got the DNA sequence data back, we saw a chaos in the girl’s genome that we couldn’t really explain at first,” says Tobias Rausch, from Jan’s research group, who led the data analysis. “Then we saw a paper by another group, describing a newly discovered phenomenon they called chromothripsis, and it clicked,” adds fellow group member Adrian Stütz.

„Kada smo dobili rezultate sekvencioniranja DNK vidjeli smo kaos u genomu djevojčice koji isprva nismo mogli objasniti,“ rekao je Tobias Rausch, iz Janova istraživačkog tima. Tobias je vodio obradu podataka. „Tada smo pronašli rad jedne druge grupe koji je opisivao novi fenomen nazvan kromothripsizam i sve nam je postalo jasno“, dodaje Adrian Stütz iz iste grupe.

Znanstvenici su shvatili da i oni vide kromothripsizam, što je stanični ekvivalent slomljenoj ogrlici: kromosom (ili u nekim slučajevima dva) se rasprsnuo na bezbroj malih komadića. Kromosom je zatim ponovo sastavljen, ali neki komadići nedostaju ili su sastavljeni u krivom poretku. Znanstvenici su analizirali više uzoraka i primijetili da se ovo događa u tumorskom tkivu svih pacijenata oboljelih od meduloblastoma koji imaju nasljednu mutaciju gena TP53. To nije bio slučaj kod pacijenata sa nepromijenjenim genom TP53 ili u zdravim tkivima pacijenata oboljelih od meduloblastoma.

„Ovo nas je dovelo do zaključka da su ta tri događaja nekako povezana“, kaže Jan. „Mi mislimo kako mutacija gena TP53 možda uzrokuje rasprsnuće kromosoma ili sprečava stanice da prikladno reagiraju kada se to dogodi. Kao posljedica ovih procesa nastaju vrlo agresivni oblici tumora.“

Kako mutacija gena TP53 može uzrokovati rasprsnuće kromosoma? Kako to vodi nastanku raka? Poznato je da TP53 pomaže u sprečavanju skraćivanja kromosoma na način da čuva telomere-poklopce koji čuvaju krajeve kromosoma. Ako nešto nije u redu sa TP53, regulacija telomera može biti ugrožena i krajevi različitih kromosoma mogu početi srastati, smatraju Jan i njegovi suradnici.

Kromosomi koji su srasli zajedno imaju poteškoća tijekom stanične diobe. Oni bivaju vučeni u suprotnim smjerovima i kada sila postane prejaka pucaju. Dijelovi kromosoma se rasprskuju i komadići DNK lete uokolo, baš poput ogrlice. Stanični sustavi za popravak DNK započinju svoj rad, no neki dijelovi mogu biti izostavljeni ili sastavljeni u krivom poretku ili čak pripadaju nekom drugom kromosomu.

TP53 također ima ključnu ulogu u otkrivanju oštećenja DNK. Ako je količina oštećenja prevelika, TP53 vodi stanicu u programiranu staničnu smrt (apoptozu) ili u starenje stanice (senescenciju). Na taj način sprečava se dioba oštećene stanice i prenošenje genetskih nedostataka.

No ako je TP53 mutiran, velika oštećenje DNK mogu proći neprimijećeno. Čak i ona oštećenja poput krivo sastavljenih kromosoma nakon rasprsnuća, bez obzira da li je TP53 bio jedan od razloga koji je doveo do rasprsnuća kromosoma ili ne. Kao posljedica, onkogeni (geni koje vode ka raku) mogu biti aktivirani i stanice se počinju opetovano dijeliti bez sudjelovanja kontrolnih mehanizama koji bi spriječili diobu oštećenih stanica. Ovo vodi ka nastanku tumora. Jan, Stefan i Peter smatraju da se svi ovi učinci mutiranog TP53 udružuju i vode ka raku. Oni sada žele istražiti što se točno događa na svakom koraku ovog procesa.

U međuvremenu, njihovi zaključci već imaju primjenu kod liječnika poput Andreasa i Stefana te kod njihovih pacijenata. „Ako tumorske stanice pacijenta pokazuju znakove kromothripsizma, mi sada znamo da trebamo provjeriti nasljedne mutacije gena TP53,“ kaže Stefan. Ovo je vrlo važno, jer kod nasljedne mutacije gena TP53 najčešće korišteni tretmani protiv raka mogu donijeti više štete nego koristi. Mnogi kemijski postupci ili postupci zračenja djeluju na način da oštećuju DNK stanice, što vodi ka staničnoj smrti. Osim na tumorske stanice ovakvi postupci utječu i na druge, zdrave stanice u tijelu. Kod većine pacijenata ovo uzrokuje bolne nuspojave, ali dugoročno nije opasno. To međutim nije slučaj kod pacijenata sa nasljednom mutacijom gena TP53. Kod ovih pacijenata, sve stanice, uključujući i one koje nisu tumorske, imati će poteškoća pri popravku DNK.

U ovakvom slučaju, postupci koji utječu na DNK mogu dovesti do toga da zdrave stanice postanu tumorske te nastaju sekundarni i tercijarni tumori-„nešto što se često može vidjeti kod pacijenata sa nasljednom mutacijom gena TP53“, kaže Stefan. Kod ovih je pacijenata bolje koristiti manje intenzivne postupke, koji uzrokuje manje oštećenja DNK. Ako pacijent ima nasljednu mutaciju gena TP53, liječnik zna da se i bliska obitelj oboljelog, također treba testirati. Ako zdravi članovi obitelji imaju ovu mutaciju, vrlo je vjerojatno da će tijekom života razviti tumore te se trebaju redovito pregledavati. „Najbolji način za borbu protiv raka, osobito onih agresivnih koji su povezani sa kromothripsizmom, jest rano otkrivanje,“ ističe Jan.

Znanstvenici smatraju da je 2-3% tumora uzrokovano kromothripsizmom. Zbog toga Janova grupa istražuje da li mutacije gena TP53 također sudjeluju u sličnim rasprsnućima kromosoma kod drugih skupina tumora, a ne samo kod meduloblastoma.Već su pronašli da je to slučaj kod akutne mijeloične leukemije. Ovo je agresivan oblik raka krvnih stanica koji pogađa odrasle. Jan i njegovi suradnici su otkrili da su pacijenti koji imaju nenasljednu mutaciju gena TP53 (dakle, mutacija je prisutna samo u tumorskim stanicama) i kromotripsizam, obično stariji pojedinci. Znanstvenici ističu kako se ovo može lako objasniti s obzirom da TP53 ima ulogu u očuvanju telomera. Telomere se prirodno skraćuju kako postajemo stariji pa kromosomi postaju podložniji srastanju ako nešto nije u redu sa TP53. Kao posljedica srastanja kromosoma, kromothripsizam i nastanak tumora, više su vjerojatni.

Janova grupa nastavlja svoje istraživanje u tumorima mozga, krvnih stanica i ostalim tumora. Nadaju se da će otkriti kako je promijenjeni oblik gena TP53 povezan sa rasprsnućem kromosoma te koji su ostali mehanizmi održavanja stanica uključeni u nastanak raka.

Vise o EMBL-u

Europski laboratorij za molekularnu biologiju (European Molecular Biology Laboratory (EMBL)^w1) je jedan od vrhunskih svjetskih istraživačkih instituta, posvećen temeljnom istraživanju u prirodnim znanostima. EMBL je internacionalan, inovativan i interdisciplinaran. Zapošljava ljude iz 60 zemalja koji imaju obrazovanje iz biologije, fizike, kemije i kompjutorskih znanosti i surađuju u istraživanju koje pokriva cijelo područje molekularne biologije.

EMBL je član EIROforum^w3, koji objavljuje Science in School.

References

• Ovi su rezultati objavljeni u slijedećem radu::

  • Rausch T et al. (2012) Genome sequencing of pediatric medulloblastoma links catastrophic DNA rearrangements with TP53 mutations in cancer. Cell 148(1-2): 59-71.

Web References

• w1 – Za više informacija o Europskom laboratoriju za molekularnu biologiju (European Molecular Biology Laboratory).
• w2 – Njemački centar za istraživanje raka (Deutsches Krebsforschungszentrum) je najveći biomedicinski istraživački institut u Njemačkoj. Više od 1000 znanstvenika istražuje mahanizme raka i faktore rizika za rak te pokušavaju pronaći strategije za prevenciju nastanka raka.
• w3 – EIROforum je suradnja između vlada osam najvećih Europskih znanstvenih istraživačkih organizacija, oni su udružili svoja sredstva, objekte i stručnost kako bi znanost u Europi dostigla svoj puni potencijal. Kao dio svoj odgojnog programa EIROforum izdaje Science in School.

Resources

• Nastavne aktivnosti: da biste naučili kako genetičari otkrivaju stanice raka, pogledajte (na engleskom jeziku):

  • Communication and Public Engagement Team (2010) Can you spot a cancer mutation? Science in School 16: 39-44.

• Da biste naučili kako matične stanice raka mogu pomoći u liječenju raka, pogledajte:

  • Mazza M (2011) Cancer stem cells – hope for the future? Science in School 21: 18-22.

• Za više informacija o genetskim mutacijama koje uzrokuju oboljenja, pogledajte:

  • Patterson L (2009) Getting a grip on genetic diseases. Science in School 13: 53-58.

• U učionici: naučite što sve vaši geni mogu učiniti, uključujući i mogućnost nastanka raka:

  • Strieth L et al. (2008) Upoznajte Genski Stroj: poticanje bioetičkih rasprava u školi. Science in School 9.

Institutions

Author(s)

Sonia Furtado Neves rođena je u Londonu (Ujedinjeno Kraljevstvo) te se preselila u Portugal kada je imala tri godine. Dok je studirala zoologiju na Sveučilištu u Lisabonu, radila je u Lisabonskom zoološkom vrtu, u odsjeku za obrazovanje, tada je otkrila da zaista uživa govoriti ljudima o znanosti. Završila je magisterij iz znanstvene komunikacije na Imperial College London i danas radi kao službenica za tisak u Europskom laboratoriju za molekularnu biologiju u Heidelbergu, u Njemačkoj.

Review

Ovaj članak je napisan na jasan i koncizan način sa zanimljivom pričom koja uvodi u temu. Analogija eksplodirajućeg kromosoma i slomljene ogrlice vrlo je prikladna i pomaže studentima razumjeti kako je teško ponovo sastaviti rasprsnute kromosome. Moguće je izvesti demonstraciju rasprsnuća kromosoma koristeći perle kao alat.

Ovaj se članak može koristiti kao dodatna aktivnost prilikom učenja o genetskim mutacijama ili o ulozi gena u nastanku raka. Također, može biti osnova za daljnje proučavanje mutacija gena TP53 ili uloge gena u raku i meduloblastomu kod učenika koji su zainteresirani za medicinu. Zajedno sa odgovarajućim pitanjima, ovaj se članak može koristiti u vježbi razumijevanja koja daje puno prilika za daljnje istraživanje na internetu koje može obuhvaćati mutacije, onkogene, različite skupine raka, liječenje raka i telomere.

Prikladna pitanja razumijevanja uključuju:

1. Ako je mutacija pronađena u stanici, da li je više vjerojatno da je ta mutacija nastala tijekom života ili da je naslijeđena od roditelja? Objasni svoj odgovor.
2. Što je meduloblastom? Objasni zašto je tako zloćudan.
3. Nacrtaj prikaz koji objašnjava što je kromotripsizam.
4. Koje su dvije uloge gena TP53?
5. Koja su dva moguća mehanizma pomoću kojih mutacija gena TP53 vodi do nastanka raka?
6. Što su onkogeni?
7. Kako mutacija gena TP53 utječe na liječenje raka?
8. Koje je uloga telomera kod kromosoma?

Učenici mogu koristiti ovaj članak kako bi napravili rječnik nepoznatih riječi i pojmova.

Shaista Shirazi, UK

License

CC-BY-NC-ND

Download

Download this article as a PDF