Оценяване на лечение Understand article

Превод Емилия Мурзова. Sarah Garner и Rachel Thomas разглеждат въпроса за това колко важни са добре планираните и точно извършените експерименти, когато се изпитва…

Да предположим, че е създадено ново лекарство, което намалява високото кръвно налягане. Лекарството е било тествано при лабораторни условия и върху няколко доброволци и изследователите смятат, че то би могло да се използва от населението. Сега ще проверим дали са прави.

В исторически план лекарите разбирали дали едно лекарство действа като го изпитват върху своите пациенти. След това сравнявали реакцията на пациентите към новото лекарство с тази към използваните за същата болест лекарства и съпоставяли варирането на реакциите между пациентите. Ако обаче пациентите се възстановели, не е било възможно да се установи дали това се дължало на лечението или на нещо друго.

Съществуват много фактори, които могат да накарат пациентите да се възстановят. Например те могат да се почувства по-добре, защото са лекувани от лекар (реакция, известна като плацебо ефект); възстановяването им може да не е свързано с лечението или да се дължи на промени в личния им живот. Без да се вземат под внимание тези или други фактори, би могло да се заключи, че лечението е проработило. Лекарите могат да отдадат факта на ежедневните си грижи, вярвайки, че те са ефективни.

Провеждане на рандомизиран контролен опит

През XIX век учените предложили метод, чрез който да се установи какво точно се случва и да се проследят промените в състоянието на пациента. В тези контролирани експерименти пациентите били разделени в две групи – изследваната група, не чиито членове се давало новото лекарство и контролната група, чиито членове получавали плацебо (инертно лекарство) или вече съществуващо лекарство. След това пациентите били подложени на наблюдение и резултатите (например дали всеки пациент оживява или умира), показани от двете групи били записвани.

Малко по-късно, през 1917 година, провеждането на експеримента „насляпо” допълнително го усъвършенствало. Ако нито пациента, нито изследователя знаят кое лекарство взема пациента, тогава резултатите не могат да бъдат нито умишлено, нито случайно манипулирани. Тази практика е известна като двойно сляпо паралелно изследване (при единично сляпото паралелно изследване или пациента, или изследователя знае кое лекарство се приема).

Въпреки това резултатите все пак могат да бъдат съзнателно манипулирани чрез включването на повече пациенти в по-напреднал стадий в изследваната група отколкото в контролната. Решението на това, за пръв път използвано от Британския съвет за медицински изследвания през 40те години на миналия век при изследване на ваксини срещу магарешка кашлица, е рандомизиране на избора на пациенти, които да получат новото лекарство и тези, които ще получат контролното.

Контролните опити със случаен подбор на двете групи са известни като рандомизирани контролни опити (RCT). Чрез рандомизирането се постига не само случайно разпределение в групите на пациентите в различни фази на болестта, но и случайно разпределение на неизвестните фактори (които също могат да повлияят върху здравето на пациента и оттам върху крайния резултат). Затова тъй като теоретично единствената разлика между двете групи се състои в приема на изследваното лекарство, би могло да се предположи, че разликите в крайния резултат се дължат на проведеното лечение и на нищо друго.

Рандомизираните контролни опити днес се използват повсеместно при клиничното изпитване на нови медикаменти.

Проектиране и анализ на рандомизирано контролни опити

Повече хора, повече сила

Ако искате да изпитате лечението си за високо кръвно налягане посредством RCT, трябва внимателно да го проектирате. Важен въпрос е: колко пациенти трябва да бъдат включени в опита? Това зависи от ефекта, който новото лекарство предизвиква: колкото е по-голям ефекта, толкова по-малобройна е групата на пациентите, необходими за установяването му сред колебанията със случаен произход.

Разбира се, ефектът от лечението представлява онова, което искате да установите чрез RCT. Преди началото му със сигурност вече разполагате с данни как действа лечението от лабораторни тестове или изпитвания в малки групи. Наличието им ви позволява да определите ефекта.

При здравия пациент кръвното налягане е между 90 и 120 mmHg. А при пациенти с високо кръвно налягане показателите са над 140 mmHg, което ги поставя под риск от инфаркт или инсулт. Възможно е да бъде установено, че новото лечение би намалило горната граница на кръвното на пациента с 5 mmHg: след лечението бихте очаквали понижение на средното кръвно налягане на изследваната група с поне 5 mmHg в сравнение с това на контролната.

Съществуват статистически формули за определяне големината на извадката, необходима ви за откриване на установения ефект^w2. За лечението ви за високо кръвно налягане тези формули показват, че имате нужда от около 64 пациента във всяка група за да установите разлика в следствие на лечението от 5 mmHg^w3.

Каква е необходимата разлика?

Опитът вече е започнал, участниците са прегледани, установили сте разлика в кръвното налягане между пациентите от изследваната група и тези от контролната. Благодарение на рандомизирането знаете, че двете групи са сравними преди опита. Така че или лекарството ви е подействало, или е настъпило неочаквано събитие: лечението няма ефект, а установената при RCT разлика се дължи на случайността.

Представете си, че средното кръвно налягане на изследваната група е с 5.2 mmHg по-ниско от това на контролната. Как ще установите дали разликата се дължи на случайността или е реален ефект от лечението? Все пак кръвното налягане се променя по много причини и не всички от тях е възможно да се контролират чрез RCT.

Статистиците допускат известна степен на вариране; вместо да разчитат на средната за всяка група, те изчисляват диапазонът от стойности за всяка група, за които са сигурни, че съдържат истинската стойност. Този диапазон се нарича доверителен интервал. Ако доверителния интервал при изследването на кръвното налягане е 141.2-148.9 mmHg за контролната група и 133.7-139.3 mmHg за изследваната група, се вижда, че двата доверителни интервала не се припокриват. В този случай статистиците казват, че разликата между двете групи е статистически значима – а вие можете да приемете, че тя наистина се дължи на лечението.

Но до колко сигурен е доверителният интервал? Статистиците обикновено казват, че 95% сигурност е достатъчна, което значи, че те са готови да живеят с факта, че в 5% от случаите (или в 1 от всеки 20) те ще сгрешат заради случайност. За да бъдете по-сигурни, че ще получите правилните стойности, ще трябва да изследвате повече пациенти, но дори и тогава единственият начин да бъдете 100% сигурни е да изследвате цялата съвкупност!

Ако резултатът не се получи статистически значим, един от ключовите въпроси, на които трябва да си отговорите е дали броят на изследваните пациенти е достатъчен. Възможно е ефектът от лечението да е по-малък от очаквания – с помощта на извадка с по-голям обем бихте могли да установите разликата между групите.

Провеждане на реални RCT

Добре проектираният и правилно анализиран RCT е мощно оръжие за медицинските изследователи – осигуряващо на лекарите необходимата информация за да направят правилните решения при лечението на пациентите си. Независимо от това RCT има своите ограничения.

На първо място не е достатъчно само да знаем, че новото лечение дава статистически значима разлика. Дали тя е и клинично значима – например дали намаляването на кръвното налягане с 5 mmHg влияе върху здравето на пациента и неговото физическо състояние? Все пак в нашия пример лечението не намаля кръвното налягане до нормалните нива от 90-120 mmHg. За да преценят дали това е клинично приложимо, лекарите може да прибягнат до други изследвания.

Допълнително ограничение на RCT е факта, че пациентите, включени в изпитването може да не са представителни за съвкупността от световното население, подлежащо на лечение. Тъй като при опитите се цели контролиране на възможно най-голям брой фактори, те обикновено имат точни критерии за включване и изключване. Например не се включват бременни жени заради потенциален риск от увреждане на плода. Така никой не е предполагал, че талидомида причинява дефекти на плода докато препаратът не бил вкаран в употреба в края на 50те години^w4.

След това идва въпросът как се представят резултатите от RCT. Никой не желае да оповестява лоши новини, особено хора, отделили време и усилия за разработването на ново лекарство. В исторически план това е причината изследователите да не публикуват опити, показали липса на статистическа значимост или такива, показали, че старото лекарство е по-добро от новото. Някои безскрупулни изследователи дори са публикували избрани или непълни резултати, според които новото лекарство изглежда по-добро отколкото е в действителност. Общността на изследователите е предприела стъпки за прекратяване на двете практики като задължава компаниите и изследователите да регистрират началото на изпитванията, което затруднява укриването на неблагоприятни резултати, въпреки че все още не съществува изискване за оповестяване на цялостните резултати. Списанията също стандартизират информацията, която изискват от изследователите за да публикуват трудовете им, а това допълнително затруднява укриването на лошите резултати.

Преди всичко RCT са скъпи и отнемащи време. В резултат на това много опити изобщо не се извършват или размерът на извадката им или продължителността им са ограничени. Това може да означава, че експериментът не е достатъчно силен за да определи дали лекарството е ефективно, когато всъщност то е такова. Ограничените опити е възможно да пропуснат странични ефекти (проявяващи се рядко), както и на базата на тях не е възможно да се съди за дългосрочните резултати.

Затова клиничните изследователи често вземат под внимание резултатите от няколко изпитвания за щателен анализ, познат като систематичен обзор – това ефективно увеличава обема на извадката. Организации като Cochrane Collaboration^w5 и Националният институт по здраве и клинични постижения на Великобритания^w6 основават своите препоръки към медицинската общност именно на систематичен обзор.

От 40те години на миналия век използването на RCT значително е променило медицинската практика. Лекарите вече не разчитат само на собствените си наблюдения, а се опират на солидната оценка да ползите от новото лекарство за да преценят риска.

Ако настоящата статия ви е била интересна и искате да научите повече за използването на математиката, можете да прочетете оригиналната по-дълга версия^w3, публикувана в списание Plus^w7 – безплатно онлайн издание, което отваря за света вратата на математиката, разкривайки нейната красота и приложения.

Download

Download this article as a PDF