Detrás de espectro autista Understand article

Author(s): Andreas Chiocchetti

Traducido por Angela Monasor-Pascual. La investigación de la genética del espectro autista está aumentando nuestra comprensión de estas enfermedades, y puede llevar a mejores formas de diagnosticarlas y tratarlas.

Imagen cortesía de Norma
Desmond; fuente de la imagen:
Flickr

La primera vez que me enfrenté al autismo fue en el verano de 2004, mientras trabajaba como asesor de un campamento de niños. Ese año, uno de los niños destacó. Su nombre era Peter, pero todo el mundo le llamaba “el profesor”. Peter sabía muchas cosas y leía mucho; al resto les parecía un genio. Sin embargo, no hacía amigos fácilmente y generalmente jugaba solo.

El personal comenzó a preocuparse cuando se dieron cuenta de que Peter no se reía de los chistes, evitaba el contacto visual y se enfadaba si no se podía sentar en el mismo sitio. El responsable del campamento pensó que Peter podría tener autismo. Entonces, sus padres admitieron que a Peter había sido diagnosticado con síndrome de Asperger, pero que no lo habían mencionado porque el niño estaba muy ilusionado con el campamento. “El profesor” pudo quedarse hasta el final del campamento y todos aprendimos mucho de él.

El síndrome de Asperger es parte de un grupo de trastornos similares

Mi experiencia con Peter me hizo querer entender e investigar las bases biológicas del síndrome de Asperger. Éste es uno de los tres trastornos con síntomas similares, pero a su vez diferenciables (ver recuadro sobre trastornos de espectro autista), que se clasifican como trastornos de espectro autista (TEA). Los TEA se manifiestan en la primera infancia y continúan durante la edad adulta. A veces los pacientes no son conscientes de que los padecen. Algunos síntomas comunes incluyen falta de contacto visual y dificultades en mantener relaciones, a menudo combinados con dificultades del aprendizaje (figura 1). La integración en la sociedad o vivir de forma independiente pueden ser difícil para quienes lo padecen.

Los trastornos de espectro autista

Los trastornos de espectro autista (TEA) se definen por ciertas dificultades comunicativas, sociales y comportamentales (figura1). TEA es un “espectro” porque las diferentes personas experiencian los síntomas de forma diferente y con distintos grados de gravedad. Hay tres subtipos – síndrome de Asperger, autismo de la primera infancia (o clásico) y trastorno generalizado del desarrollo no especificado (TGD-NE)- con síntomas y gravedad variables. (figura 2 y tabla 1).

Figura 2: Los tres subtipos de TEA se diferencian en la gravedad de sus síntomas y deficiencias mentales. Las personas diagnosticadas de autismo de la primera infancia (clásico) reproducen un abanico de síntomas como los que se muestran en la figura 1. El síndrome de Asperger tiene síntomas similares al autismo de la primera infancia, pero con un desarrollo normal del lenguaje y coeficiente intelectual. TGD-NE es la forma más leve y a menudo se denomina autismo atípico o sub-autismo
Imagen cortesía de Andreas Chiocchetti

Tabla 1: Diferencias entre los tres subtipos de trastornos de espectro autista
	Autismo de la primera infancia (o clásico)	Síndrome de Asperger	TGD-NE
Comienzo	Primera infancia	Comienzo más tardío generalmente	No especificado
Nivel social	disminuído/a	disminuído/a	Al menos dos de estas tres están afectadas
Nivel del lenguaje	disminuído/a	no disminuído/a
Nivel de comportamiento	disminuído/a	disminuído/a
Coeficiente intelectual (IQ)	Alta funcionalidad: IQ > 70; baja funcionalidad: IQ < 70	IQ > 70	IQ > 35

Lazo por el autismo. El
estampado de rompecabezas
simboliza la complejidad del
espectro autista
Imagen cortesía de Melesse;
fuente de la imagen: Wikimedia
Commons

Los TEA tienen causas genéticas y ambientales

La prevalencia de TEA en la población general se estima alrededor del 1% y subiendo, principalmente debido a la creciente concienciación y un diagnóstico más amplio. Se estima que hasta un 80% de los TEA tienen base genética (ver cuadro sobre la herencia de TEA). Los genteticistas creen que los TEA son causados por una combinación de diferentes variaciones en diversos genes, y no por una sola mutación o variable genética.

Si el 80% de los TEA son genéticos, el otro 20% debe ser explicado por factores ambientales. Sólo se ha probado que unos pocos factores ambientales aumenten el riesgo de TEA, incluyendo la edad de los padres y la infección por rubeola durante el embarazo. A pesar de la alarma ampliamente publicitada en el Reino Unido, no hay evidencia que sugiera que las vacunas aumenten el riesgo de desarrollar TEA^{w1, w2}.

Otro factor de riesgo para TEA es el género: los niños tienen cuatro veces más posibilidades de ser diagnosticados con TEA que las niñas. Quizá algunos factores de riesgo son transmitidos por el cromosoma X (del cual los hombres tiene sólo una copia, de modo que no tienen un segundo cromosoma sano para compensar) o por genes que se activan durante el desarrollo masculino.

Algunos otros trastornos, como el cromosoma X frágil, muestran síntomas similares a los TEA: alrededor del 50% de personas con un cromosoma X frágil tienen síntomas similares al autismo. Los pacientes con cromosoma X frágil poseen una mutación conocida en el gen FMR1, que altera una proteína esencial para el normal funcionamiento del cerebro.

Herencia de TEA

Estudios con gemelos han mostrado que la causa de TEA es mayoritariamente genética (más del 80%). Estos estudios analizan gemelos que han crecido juntos donde al menos uno de ellos tiene TEA. Los gemelos monocigóticos (idénticos) tienen la misma información genética, mientras que los gemelos dicigóticos (mellizos) son más similares a hermanos normales: comparten alrededor de la mitad de su información genética pero han experimentado los mismos factores ambientales. (ej. Padres y cuidados domésticos).

Si un trastorno tiene una base genética pura, siembre afectará a los dos gemelos monocigóticos. En los gemelos dicigóticos, si uno tiene un trastorno genético hay un 50% de probabilidades de que el otro gemelo también lo tenga. Estudios han mostrado que si uno de los gemelos tiene TEA, la probabilidad de que el otro gemelo también esté afectado es de alrededor del 80% para gemelos idénticos, y sobre el 30% para mellizos; estos datos incluyen la contribución genética y el efecto del ambiente que fue compartido por los gemelos. A partir de estos datos, la contribución genética media a los TEA ha sido estimada entre un 50-80%. La contribución restante es medioambiental, por lo que para desarrollar TEA, una persona necesitaría una predisposición genética y un desencadenante ambiental.

Los TEA están relacionados con la plasticidad sináptica

Las investigaciones genéticas en TEA se centran en identificar variaciones asociadas a TEA. Los científicos están genotipando a los pacientes de TEA y a sus padres para identificar patrones de herencia genética de ciertos alelos de alto riesgo. Mis colaboradores y yo también comparamos el ADN de gente sana con el ADN de gente diagnosticada con TEA.

Algunos estudios han identificado varias mutaciones poco frecuentes y polimorfismos de un solo nucleótido (SNPs, que son más comunes; ver cuadro) ligados a TEA. Los geneticistas también han descubierto que, en pacientes de TEA, variaciones en el número de copias (CNVs; ver cuadro sobre variación genética) afectan a regiones codificantes del ADN más frecuentemente que en la población general.

Analizando las proteínas que codifican estos genes, hemos mostrado que son importantes para el metabolismo energético, síntesis proteica y señalización neuronal. Parece que estas variaciones afectan la habilidad de la las células del cerebro para establecer y mantener conexiones. Este proceso, llamado plasticidad sináptica, es crucial para el aprendizaje, la memoria, la apreciación emocional y el uso del lenguaje.

Variación genética

Cada uno de nosotros portamos muchas variaciones genéticas. Estas variaciones incluyen polimorfismos de un solo nucleótido (SNPs) y variaciones del número de copias (CNVs), además de mutaciones poco frecuentes que son deleciones e inserciones o sustituciones de nucleótidos. Los SNPs se dan cuando un solo nucleótido del ADN es diferente, ej., en un lugar particular del genoma, una persona puede tener un nucleótido adenina (A), mientras otra persona puede tener una guanina (G).

La mayoría de la gente tiene dos copias de cada gen, una de cada padre. Sin embargo, algunas personas tienen CNVs: estas personas pueden tener más o menos de dos copias de un gen, o puede que incluso les falte una secuencia completa.

Los SNPs y las CNVs son normales, más o menos comunes (particularmente en ADN no codificante) y no suelen causar problemas. Sin embargo, algunas variaciones, si se encuentran cerca dentro o cerca de un gen importante, pueden causar problemas. Ciertos SNPs, CNVs y mutaciones poco frecuentes se asocian a los TEA (figura 3).

Figura 3: Variaciones genéticas e investigación de los TEA. Los científicos están investigando tres tipos de variaciones genéticas – SNPs, CNVs y mutaciones poco frecuentes- para averiguar si aumentan el riesgo de TEA. Esta figura muestra ciertas variaciones, que pudiendo estar también presentes en la población general (control), son más comunes en personas diagnosticadas con TEA. Algunas variaciones son muy comunes y están asociadas con un riesgo bajo de TEA, mientras que otras son muy poco frecuentes y se consideran de alto riesgo. Cuanto a más factores de riesgo (genéticos y ambientales) esté expuesta una persona, más probable es que esté afectada por los TEA
Imagen cortesía de Andreas Chiocchetti

Una neurona (teñida de
verde) en cultivo celular. Las
mutaciones asociadas a TEA
parecen afectar la capacidad
del cerebro para establecer y
mantener ciertas conexiones
Imagen cortesía de GerryShaw;
fuente de la imagen: Wikimedia
Commons

l diagnóstico genetico da esperanza para un tratamiento mejor

Actualmente los TEA se diagnostican haciendo una entrevista a los padres y observando al paciente. El diagnóstico puede estar influenciado por la parcialidad de los padres o del psiquiatra. Además, es un proceso que conlleva mucho tiempo. Por lo tanto, se necesita un diagnóstico rápido, objetivo y fiable.

Saber qué genes o variaciones genéticas son responsables de los TEA hace posible el diseño de nuevas herramientas diagnósticas. Entender el mecanismo molecular involucrado puede favorecer también el desarrollo de nuevas medicinas y tratamientos.

Personalmente, mi principal motivación para investigar este problema es explicar las bases biológicas de los TEA a los pacientes y al público general para ayudar a reducir el estigma asociado con la enfermedad.

Web References

w1 – Wikipedia ofrece una buena visión general de la controversia alrededor de la vacuna triple vírica contra sarampión, paperas y rubeola (SPR).
w2 – La comunidad médica británica también respondió a la alarma de la SPR.

Resources

Esta novela está narrada desde el punto de vista de un niño con síndrome de Asperger:
- Hadden M (2004) The Curious Incident of the Dog in the Night-Time. London, UK: Random House. ISBN: 9781400032716
Fans de las novelas de Jane Austen encontrarán este estudio fascinante y esclarecedor:
- Ferguson Bottomer P (2007) So Odd a Mixture: Along the Autistic Spectrum in ‘Pride and Prejudice’. London, UK: Jessica Kingsley. ISBN: 9781843104995
TEA desde la perspectiva de un profesor de educación especial:
- Rich L (2005) Casey’s Wall: A Novel. Bloomington, IN, USA: iUniverse, Inc. ISBN: 9780595378579
Capítulo 16 de Bad science cubre la alarma de SPR en Reino Unido:
- Goldacre B (2008) Bad Science. London, UK: Harper Collins. ISBN: 9780007240197
La película de animación Mary and Max (2009; Director: Adam Elliot; Australia) nos cuenta la curiosa y emotiva historia de dos inusuales amigos por correspondencia: Mary y el autista Max.
El personaje de Raymond, el protagonista autista de la película de 1988 Rain Man está basado en una persona real.
Si estás preocupado por un alumno, familiar o amigo, es recomendable hablar con un médico o psiquiatra. No deberías confiar en tu propio diagnóstico o en las herramientas diagnósticas de internet, ya que hay mucha información confusa en la red.
Aún así, las siguientes páginas web pueden ser útiles:
- La Asociación autista nacional británica ofrece información y apoyo a personas con TEA y también a sus familias.
- Austism Speaks es la organización americana más grande para el apoyo y la investigación del autismo.
Los lectores que estén interesados en consultar las fuentes primarias pueden encontrar interesantes los siguientes artículos:
- Chiocchetti A et al. (2011) Mutation and expression analyses of the ribosomal protein gene RPL10 in an extended German sample of patients with autism spectrum disorder. American Journal of Medical Genetics Part A 155(6): 1472-1475. doi: 10.1002/ajmg.a.33977
- Freitag CM et al. (2010) Genetics of autistic disorders: review and clinical implications. European Child & Adolescent Psychiatry 19(3): 169-178. doi: 10.1007/s00787-009-0076-x
- Hallmayer J et al. (2011) Genetic heritability and shared environmental factors among twin pairs with autism. Archives of General Psychiatry 68(11): 1095-1102. doi: 10.1001/archgenpsychiatry.2011.76
- Holt R et al. (2010) Linkage and candidate gene studies of autism spectrum disorders in European populations. European Journal of Human Genetics 18(9): 1013-1019. doi: 10.1038/ejhg.2010.69
- Leblond CS et al. (2012) Genetic and functional analyses of SHANK2 mutations suggest a multiple hit model of autism spectrum disorders. PLoS Genetics 8(2): e1002521. doi: 10.1371/journal.pgen.1002521
- PLoS Genetics is an open-access journal, so this article is freely available.
- Lichtenstein P et al. (2010) The genetics of autism spectrum disorders and related neuropsychiatric disorders in childhood. American Journal of Psychiatry. 167(11): 1357-1363. doi: 10.1176/appi.ajp.2010.10020223
- Liu XQ et al. (2008) Genome-wide linkage analyses of quantitative and categorical autism subphenotypes. Biological Psychiatry 64(7): 561-570. doi: 10.1016/j.biopsych.2008.05.023
- Pagnamenta AT et al. (2010) Characterization of a family with rare deletions in CNTNAP5 and DOCK4 suggests novel risk loci for autism and dyslexia. Biological Psychiatry 68(4): 320-328. doi: 10.1016/j.biopsych.2010.02.002
- Pinto D et al. (2010) Functional impact of global rare copy number variation in autism spectrum disorders. Nature 466(7304): 368-372. doi: 10.1038/nature09146
- Descárgate el artículo gratuitamente de la web de Science in School website o suscríbete a Nature hoy.
- Weiss LA et al. (2009) A genome-wide linkage and association scan reveals novel loci for autism. Nature 461(7265): 802-808. doi: 10.1038/nature08490
- Descárgate el artículo gratuitamente de la web de Science in School website o suscríbete a Nature hoy.

Author(s)

El Dr. Andreas Chiocchetti nació en Tirol del Sur, Italia, y está al mando del laboratorio de genética molecular del Hospital Universitario de psiquiatría infantil y juvenil, enfermedades psicosomáticas y psicoterapia en Frankfurt, Alemania. Allí, su investigación se centra en la caracterización de variaciones genéticas en niños y familias con desórdenes psiquiátricos como trastorno de déficit de atención e hiperactividad y TEA. En 2007, se graduó en biotecnología y genética en la Univesidad de Salzburgo, Austria, y luego obtuvo su doctorado en biomarcadores proteómicos de TEA en el Centro alemán de investigación del cáncer en Heidelberg, Alemania.

Review

Este artículo informativo explica la naturaleza de los trastornos de espectro autista (TEA) y sus diferentes características. Es una fuente de información útil para cualquier profesor que tenga alumnos con TEA, para comprender las mutaciones genéticas asociadas con los TEA y como un ejemplo de cómo la genética y el ambiente pueden afectar al fenotipo.

El artículo podría usarse en clases de biología sobre el cerebro o el comportamiento, o en discusiones sobre plasticidad sináptica. Algunas preguntas adecuadas para medir la comprensión son:

¿Cómo muestran los estudios que el autismo es principalmente hereditario?
¿Cuáles son los factores de riesgo del autismo?
¿Qué tipo de variaciones genéticas están asociadas al autismo?

Shaista Shirazi, Reino Unido

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