Nuevas piezas para entender el puzzle de las enfermedades genéticas Understand article

Traducido por: alumnos Máster de Traducción (Universidad de Zaragoza). Sabine Hentze y Martina Muckenthaler hablan con Lucy Patterson sobre su trabajo: detectar enfermedades genéticas y asesorar a pacientes potencialmente afectados.

Como parte del reciente ciclo de conferencias de SET-routes^w1 Insight Lectures^w2 dos científicas de Heidelberg (Alemania) hablaron de su trabajo y experiencia en el campo de las enfermedades genéticas: Sabine Hentze, doctora especializada en genética humana y asesoramiento genético, y Martina Muckenthaler, profesora del Centro de Medicina Pediátrica del Hospital Universitario de Heidelberg, que investiga la hemocromatosis, una enfermedad hereditaria relacionada con la absorción del hierro (ver cuadro).

Las enfermedades genéticas se deben a alteraciones en el ADN de una persona. Pueden ser tan simples como una mutación de un nucleótido en un único gen o tan complejas como la deleción y reorganización de secciones de los cromosomas o de cromosomas enteros.

Nuestro ADN se encuentra sometido al ataque constante de una serie de factores, como la radiación natural, que pueden causar mutaciones, (para experimentos en clase sobre radiación, véase Peralta & Oliveira, 2009). Además, la copia de la secuencia completa del ADN de una célula durante cada mitosis no es un proceso infalible. Para contrarrestarlo, cada célula de nuestro cuerpo cuenta con un equipo de enzimas reparadoras del ADN que están constantemente subsanando daños. A veces, sin embargo, las mutaciones eluden el proceso de reparación y acaban incorporadas al ADN.

Si estas mutaciones se producen en genes importantes, pueden causar enfermedades graves. Al tener dos copias de cada gen (una procedente de nuestro padre y otra de nuestra madre), las mutaciones que dañan tan solo una de las copias de los genes no tienen por qué causar problemas inmediatos, ya que aún nos queda una copia sana.

Efectivamente, todos somos portadores, sin ni siquiera darnos cuenta, de entre cinco y diez de estos genes con mutaciones recesivas. Solo las mutaciones dominantes se manifiestan como enfermedad cuando una única copia del gen está dañada. Sin embargo, las mutaciones recesivas pueden llegar a dar problemas si se da el caso de que tanto el padre como la madre portan una copia mutante del mismo gen: existe el riesgo de que se puedan heredar ambas. Esto puede dar lugar a enfermedades como la fibrosis quística o la anemia de las células falciformes.

Cuando secciones completas de cromosomas se pierden o cambian de emplazamiento, o incluso cuando cromosomas enteros se duplican o suprimen, se producen anomalías a menudo letales, ya que pueden provocar la muerte prenatal o dar lugar a retraso mental y malformaciones o síndromes, como por ejemplo el síndrome de Down.

También es posible heredar una elevada predisposición a sufrir enfermedades. Algunas mutaciones, aunque por sí solas no lleguen a causar enfermedades, aumentan considerablemente el riesgo de que una persona desarrolle determinadas afecciones: por ejemplo, las mutaciones heredadas de los genes BRCA1 y BRCA2 aumentan el riesgo de padecer cáncer de mama.

Parte del trabajo de Sabine consiste en investigar y diagnosticar esta clase de enfermedades en sus pacientes: “Una situación habitual es aquella en la que los padres me traen a su hijo diciendo «Ha crecido poco para su edad. El hijo de nuestro vecino, que es de la misma edad, está mucho más alto y ya gatea. El mío, nada»”. Hay varios instrumentos y pruebas disponibles, pero cuando se trata de realizar un diagnóstico, señala: “En primer lugar, en el centro estamos nosotros, los médicos, y nuestro trabajo es observar, escuchar, examinar y evaluar”. Tras un examen clínico exhaustivo y respaldada por un historial familiar detallado, Sabine ya se encuentra en condiciones de estimar la causa subyacente al trastorno de un paciente. El siguiente paso es descubrir qué clase de mutación ha originado la enfermedad.

El primer análisis cromosómico fue realizado por el genetista y pediatra francés Jérôme Lejeune, quien en 1959 determinó que los niños con síndrome de Down tenían una copia adicional del cromosoma 21. Incluso hoy existen muchas preguntas que se pueden contestar de forma más precisa con esta técnica que con una prueba genética: las células extraídas de un paciente se cultivan en el laboratorio, después se fijan, se preparan y se tiñen para poder estudiar sus cromosomas bajo el microscopio.

Sin embargo, algunas enfermedades están causadas por reorganizaciones o deleciones tan pequeñas que no pueden apreciarse por medio de un análisis de cromosomas convencional, por lo que se usa una técnica denominada FISH (siglas en inglés para hibridación fluorescente in situ). Se diseñan minúsculos fragmentos de ADN marcados con fluorescencia para hibridar o adherirse a una secuencia específica en la región del cromosoma supuestamente afectada, y los médicos comprueban si se ha producido tal hibridación en una muestra del cromosoma del paciente y dónde se ha producido.

Bueno, entonces, ¿cuándo debemos recurrir a una prueba genética? “La utilizo si tengo sospechas fundadas de la existencia de una determinada enfermedad, de la que conocemos el gen y la posible mutación”, explica Sabine.La hemocromatosis, enfermedad en la que Martina es especialista, no solo es la enfermedad hereditaria más común en el mundo occidental, sino que en el 85-90% de los casos en Europa central está causada por una mutación específica del gen HFE (ver cuadro a continuación). Si se piensa que algún paciente la padece o está preocupado por sus antecedentes familiares, se puede realizar una prueba genética para buscar mutaciones HFE. Se aísla el ADN del paciente, generalmente mediante una muestra de sangre, se secuencian los nucleótidos del gen HFE donde suelen darse las mutaciones puntuales y se comparan con las secuencias de individuos sanos.

Hemocromatosis

El hierro es un componente esencial de la hemoglobina, la molécula responsable del transporte de oxígeno en los glóbulos rojos. Además es un factor auxiliar de los citocromos, unas proteínas importantes para generar energía en la cadena respiratoria de cada célula. En el pasado se observó que la práctica entonces habitual de sangrar al paciente con sanguijuelas parecía aliviar la enfermedad. De hecho, esta sigue siendo hoy en día la base para el tratamiento de la hemocromatosis aunque, eso sí, sin sanguijuelas.

La síntesis de nuevos glóbulos rojos nos ayuda a deshacernos del hierro sobrante. Al principio se pensaba que esta enfermedad afectaba solo a los hombres y se manifestaba únicamente a partir de los cuarenta o cincuenta años. Sin embargo, ahora sabemos que afecta por igual a las mujeres, aunque la pérdida de sangre debida a la menstruación y al embarazo ayuda de forma natural a aliviar los síntomas.

En Europa central la hemocromatosis está causada en el 85-90% de los casos por una mutación específica en el gen HFE, situado en el cromosoma 6. Se cree que se originó espontáneamente hacia el año 500 a. C. en un individuo de una tribu celta que vivía en el valle del Danubio, desde donde se propagó a toda Europa, y con la emigración, a América y Australia. En Australia, de hecho, se puede rastrear el origen de la enfermedad hasta un único inmigrante, portador inicial de la mutación. Una de cada ocho personas en el mundo occidental es portadora de esta mutación, pero al ser recesiva, solo una de cada 250 desarrollará síntomas de hemocromatosis.

Algunos investigadores como Martina Muckenthaler piensan que es probable que la mutación HFE se extendiera tanto debido a que confería una ventaja selectiva: “Históricamente, las mujeres daban a luz a muchos hijos. Tanto la gestación como los propios partos, que provocaban la pérdida de sangre, vaciaban las reservas de hierro. Además, había muy poca carne para comer, y como es el alimento que más hierro contiene, era muy difícil reponer estas reservas. Por otra parte, en el pasado, la esperanza de vida era menor, así que los síntomas de la enfermedad no llegaban a desarrollarse. Esto significa que la mutación del gen HFE constituyó una gran ventaja en términos de selección natural: la gente con esta mutación podía reproducirse con más éxito”.”

¿Cómo causa esta mutación una asimilación excesiva de hierro? El organismo absorbe el hierro en el intestino por medio de una proteína de transporte especializada. Entonces, el hierro se almacena dentro de las células hepáticas por medio de una proteína de almacenamiento de hierro, la ferritina, hasta que se hace necesario su transporte. Una cantidad de hierro excesiva puede provocar la producción de radicales de oxígeno, que dañan a las células y causan su muerte.

Para garantizar que no se absorba un exceso de hierro, el hígado regula la cantidad disponible mediante la producción de una hormona llamada hepcidina (cuanto más hierro, más hepcidina). En el intestino, la hepcidina destruye las proteínas transportadoras del hierro para que no absorban más de lo necesario.

Usando el ratón como organismo de referencia, Martina ha desarrollado un biochip especial que contiene 500 genes relacionados con el metabolismo del hierro. Mediante este método su grupo comparó la actividad genética de las células hepáticas de ratones sanos con la de las células hepáticas de ratones modificados para portar la mutación del HFE que causa la hemocromatosis en los humanos. Descubrieron que con dicha mutación la hepcidina no se regula lo suficientemente al alza, incluso cuando ya hay suficiente hierro en el cuerpo, lo que produce un exceso de hierro. A través de su investigación, Martina y otros colegas están intentando ahora comprender este proceso con más detalle.

Las mutaciones en una serie de genes de diferentes cromosomas pueden ser la causa de una discapacidad mental o física no específica en niños. Aquí, las técnicas de teñido de cromosomas no tienen una resolución lo suficientemente alta como para identificar el gen defectuoso; sin embargo, llevaría mucho trabajo secuenciar uno por uno todos los genes potencialmente afectados. En estos casos, los genetistas como Sabine están empezando a utilizar una nueva tecnología: los biochips de ADN (para una explicación detallada de los biochips de ADN y sugerencias sobre cómo abordarlos en el aula, ver Koutsos et al., 2009). Los biochips de ADN aceleran enormemente el proceso de las pruebas genéticas; el análisis paralelo de decenas o cientos de miles de regiones del genoma permite realizar pruebas simultáneas para muchos trastornos. En el futuro, los científicos piensan que será posible desarrollar un biochip que pueda detectar la presencia de cualquier enfermedad genética y su predisposición mediante una única prueba rápida y sencilla.

Ningún padre querría que su hijo naciera con una enfermedad genética. Hasta hace poco el screening prenatal era la única opción disponible para determinar si un niño nacería con algún trastorno grave. Sin embargo, la llegada de la fertilización in vitro ha hecho posible examinar el mapa genético de un embrión antes de ser implantado en el útero, a través de una técnica denominada diagnóstico genético preimplantacional.

Hoy en día existen numerosas pruebas para diagnosticar las enfermedades genéticas conocidas, lo que permite a los padres con riesgo de transmitir una enfermedad genética seleccionar un embrión para su implantación. Esto aporta muchas ventajas para los futuros padres, ya que significa que no tendrán que pasar por el proceso de analizar el embrión en el útero (la amniocentesis, que en sí misma entraña un riesgo para el bebé), esperar los resultados y tomar la decisión de interrumpir o no el embarazo si estos no son buenos.

Cuanto más se aprenda sobre la base genética de las distintas enfermedades y sus características, y cuanto más sofisticados se hagan nuestros métodos de detección, más rasgos podremos seleccionar. Es evidente que ningún padre quiere que su hijo sufra una enfermedad grave, pero ¿qué pasa con afecciones menores como la hemocromatosis, la sordera congénita o incluso la miopía? ¿Quién puede decidir que un niño con alguno de estos trastornos no va a tener una vida tan plena como una persona sana? Básicamente, el problema plantea la cuestión de definir qué se considera normal. ¿Dónde se traza la línea que separa las afecciones o rasgos genéticamente determinados que son aceptables y los que no lo son? Además, ¿debería permitirse que los padres elijan el sexo, la altura, el aspecto físico o la inteligencia de sus hijos?

Otra cuestión que se plantea con los análisis genéticos es si realmente deseamos saber qué nos deparan nuestros genes. ¿Qué pasaría si uno descubriese que tiene un alto riesgo de desarrollar una enfermedad grave? Podría ajustar su estilo de vida para retrasar la aparición o mitigar los síntomas, pero ¿cómo se sentiría si supiera que está en peligro? Y, ¿qué pasaría si las compañías de seguro o las empresas tuvieran acceso a esta información? ¿Y si existiera el riesgo de que su hijo heredara su enfermedad? ¿No querría saberlo su pareja? ¿Podría esto afectar a sus sentimientos? Para más sugerencias sobre cómo abordar el debate sobre estos temas en clase, véase Strieth et al. (2008).

Es en este punto cuando el trabajo de los asesores genéticos como Sabine Hentze se hace esencial: “Además de mi trabajo de laboratorio, dedico la mayor parte del tiempo a asesorar a los pacientes, es decir, a comunicarme con ellos: ¿Qué significan los resultados de esta prueba? ¿Qué significan para mí, para nuestro hijo, para nuestra familia, para nuestro futuro?”

La labor de estos asesores en genética nos ha hecho darnos cuenta de que uno de los aspectos más importantes del análisis genético es que la gente tiene también derecho a no saber.

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