Oxintomodulina: ¿una nueva terapia contra la obesidad? Understand article
Traducido por I. Carrero, Univ. de Valladolid. Katie Wynne y Steve Bloom del «Imperial College London» (Colegio Imperial de Londres), Reino Unido, describen su trabajo sobre una hormona que podría contrarrestar las causas de la obesidad.
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Imagen cortesía de Katie Wynne
La epidemia de la obesidad ha pillado desprevenida a Europa. Se estima que más del 50% (200 millones) de los 350 millones de adultos que viven en la UE son obesos o tienen sobrepeso. De hecho, la proporción de hombres con obesidad y preobesidad es incluso más alta en algunos países europeos que en EE. UU. Mucho más preocupante es el hecho de que el sobrepeso infantil aumente en la UE en unos 400 000 casos cada año, un aviso de que el problema será mucho peor en el futuro.
La obesidad incrementa el riesgo de cardiopatías, diabetes, accidentes cerebrovasculares, enfermedades respiratorias, artritis y cáncer. Este conjunto de enfermedades tiene consecuencias muy perjudiciales sobre la salud y supone el 7% del gasto total de la asistencia médica en la UE. El riesgo de desarrollar trastornos relacionados con la obesidad se puede reducir perdiendo tan solo un 5% del peso corporal. Sin embargo, las campañas de salud pública que promueven tanto el ejercicio como la alimentación saludable no han evitado que los europeos estén cada vez más gordos. La combinación de los tratamientos farmacológicos actuales con la dieta solo produce modestas pérdidas de peso a corto plazo y el uso de estos tratamientos está limitado por sus efectos secundarios. La cirugía bariátrica puede conseguir una reducción permanente del peso, pero las frecuentes complicaciones del posoperatorio limitan su uso a los casos más extremos. Grupos de investigación de todo el mundo buscan con urgencia un tratamiento eficaz contra la obesidad. El Departamento de Medicina Metabólica del «Imperial College London» lidera el área de la investigación sobre el apetito y ha publicado recientemente trabajos muy interesantes en relación con el papel de la hormona intestinal oxintomodulina como nueva terapia antiobesidad.
La oxintomodulina pertenece al grupo de hormonas intestinales: pequeñas moléculas liberadas por el tracto gastrointestinal que ejercen distintas acciones fisiológicas como efectos sobre la digestión y el apetito. La oxintomodulina fue identificada hace algo más de dos décadas cuando se observó que reducía la acidez estomacal y que retrasaba el vaciado gástrico en roedores. Por el contrario, los datos existentes no mostraban efectos sobre el vaciamiento gástrico en humanos y su papel sobre el control del apetito solo se ha observado recientemente. Cuando comemos, el intestino delgado libera oxintomodulina de forma proporcional a las calorías ingeridas. Los estudios iniciales indicaban que la administración de oxintomodulina sintética reduce el apetito, lo que llevó a pensar que la oxintomodulina natural hace llegar al cerebro la sensación de «plenitud» o «saciedad» después de haber comido (ver más abajo).
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Imagen cortesía de Katie Wynne
Estas investigaciones hicieron que aumentase el interés por desarrollar este péptido como una posible terapia contra la obesidad aprovechando la propia señal de saciedad del organismo para reducir la ingesta de alimentos. El peso corporal se mantiene por el equilibrio entre la ingesta de alimentos y la energía que se consume, «gasto energético» (ver más abajo). El gasto energético total se reparte entre la energía que utiliza el organismo para los procesos metabólicos en reposo y la que utiliza en actividad. La obesidad se produce cuando la sobrealimentación y los bajos niveles de actividad física desequilibran la balanza hacia la ganancia de peso. Recientemente hemos realizado estudios con voluntarios sanos tanto obesos como con sobrepeso para investigar el efecto de la oxintomodulina sobre la ingesta de alimentos, el gasto energético y el peso corporal.
Se llevó a cabo un estudio con doble enmascaramiento controlado con placebo en el que 15 voluntarios sanos con sobrepeso u obesidad fueron entrenados para que ellos mismos se inyectaran oxintomodulina por vía subcutánea justo antes de cada comida, 3 veces al día. La ingesta de alimentos y el gasto energético se midieron durante 4 días y se compararon los datos con los obtenidos en un periodo similar en el que los mismos participantes se administraron un placebo salino. Durante el estudio, ni voluntarios ni investigadores sabían cuál era la sustancia administrada. La ingesta de alimentos se registró siguiendo la pauta de que los alimentos se suministraban en exceso y los voluntarios comían hasta que se saciaban. El gasto energético relacionado con la actividad se obtuvo mediante la combinación de la frecuencia cardiaca y del movimiento, que fue monitorizado con un novedoso biosensor en el entorno habitual de los participantes. El gasto energético en reposo se calculó mediante calorimetría indirecta midiendo el consumo de oxígeno y la producción de dióxido de carbono en la respiración.
Ensayos clínicos
Los nuevos fármacos deben pasar una serie de pruebas, conocidas como «fases», para determinar si son efectivos y seguros.
FASE I: Pruebas preliminares realizadas con un pequeño número de voluntarios, normalmente sanos, destinadas a establecer dosis seguras y a determinar posibles efectos secundarios.
FASE II: Ensayos con grupos más grandes de voluntarios (hasta cien) que padecen la enfermedad que se quiere tratar; estas pruebas sirven para establecer la eficacia y la seguridad a corto plazo. Los dos estudios descritos en este artículo eran ensayos iniciales de Fase II.
FASE III: Ensayos del fármaco con grupos grandes de voluntarios (hasta varios miles) que tienen la enfermedad; estos estudios se realizan en periodos más extensos, un año o más, y comparan el tratamiento con alguna terapia ya existente o con un placebo.
FASE IV: Ensayos del fármaco llevados a cabo normalmente cuando el tratamiento ya ha obtenido la licencia; sirven para establecer la efectividad del tratamiento al ser usado abiertamente y para investigar los riesgos y los beneficios a largo plazo.
Todo este proceso es esencial para asegurarse de que los beneficios del tratamiento compensan cualquier posible efecto secundario, pero implica que tengan que pasar varios años para que un nuevo fármaco llegue al público.
Fármacos potenciales contra la obesidad que entraron en las distintas fases de los ensayos clínicos entre 1994-2007. Aunque se investigan muchos posibles medicamentos, pocos llegan al mercado: actualmente solo dos de ellos tienen licencia en EE. UU.
| Fase | I | II | III | IV |
|---|---|---|---|---|
| Número | 124 | 259 | 169 | 55 |
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Los resultados del estudio mostraron que tras la inyección de oxintomodulina los voluntarios tomaron de media 128 kcal, un 17,3%, menos (ver más abajo, A) sin que hubieran perdido el gusto por comer. Además, el gasto energético debido a la actividad que desarrollaron los participantes aumentó claramente en 143 kcal/día, un 26,2%, durante el periodo del tratamiento con la oxintomodulina (ver más abajo, B). Este aumento en la actividad resultó en un incremento del gasto energético total del 9,4% (ver más abajo, C), aunque el gasto energético en reposo no se modificó. Al principio del estudio, y como se esperaba, los participantes, personas obesas o preobesas, tenían bajos niveles de actividad física pero la administración de la oxintomodulina hizo aumentar esta actividad hasta niveles más adecuados (ver más abajo, D), lo que incrementó el consumo energético diario. Estos hallazgos sugieren que la oxintomodulina podría ser un instrumento útil contra la obesidad puesto que tiene un doble efecto: reducir el apetito y, simultáneamente, hacer que aumente la actividad física hasta niveles normales.
Para conocer los efectos de la administración de oxintomodulina durante periodos más largos de tiempo, se realizó un estudio adicional con doble enmascaramiento controlado con placebo que determinó las consecuencias de la administración repetida de oxintomodulina sobre el peso corporal y sobre los niveles de adipocinas en voluntarios sanos obesos o con sobrepeso. En este proyecto, 14 personas se autoinyectaron oxintomodulina y 12 un placebo salino durante 4 semanas. Ni investigadores ni voluntarios conocían cuáles eran los participantes que estaban recibiendo la oxintomodulina.
El tratamiento con oxintomodulina redujo considerablemente la ingesta de alimentos y este efecto sobre el apetito se mantuvo sin pérdida de eficacia hasta el final del estudio. Más destacado fue el hecho de que el peso corporal se redujera en unos 2,3 kg en el grupo de la oxintomodulina, frente a los 0,5 kg del grupo del placebo (ver más abajo).
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Por lo tanto, el tratamiento con oxintomodulina produjo una pérdida media de peso de 0,45 kg por semana, una tasa superior a la lograda por los fármacos antiobesidad en uso. Los niveles de leptina y adiponectina de los voluntarios se midieron debido a que son marcadores de los depósitos grasos porque se liberan en proporción a la cantidad de tejido adiposo que se tiene. Tras las cuatro semanas de terapia con oxintomodulina, las variaciones en los niveles circulantes de leptina y adiponectina fueron consecuentes con la reducción de la grasa corporal. De esta manera, los datos mostraron que la terapia con oxintomodulina reduce el peso corporal y los depósitos grasos en sujetos obesos y preobesos.
La crisis de la obesidad está condicionada por la fácil disponibilidad de alimentos muy apetitosos y ricos en calorías y por la falta de actividad física. Las dietas habituales tratan de reducir la cantidad de energía que aportan y son difíciles de seguir para las personas obesas que quieren adelgazar. Por el contrario, la oxintomodulina contribuye a que se reduzca la ingesta de alimentos y lleva los valores de gasto energético hacia niveles normales, efectos que se piensa están mediados por el hipotálamo (ver recuadro). En los estudios realizados la reducción del apetito se mantuvo durante cuatro semanas. En este tiempo, se observó una considerable pérdida de peso en los sujetos obesos que fue acompañada por la correspondiente pérdida de grasa corporal.
En la actualidad, el único tratamiento que funciona contra la obesidad es la cirugía, pero su uso se ve limitado por los riesgos de la intervención y por los efectos secundarios posteriores.
El «bypass» gástrico altera los niveles de hormonas intestinales circulantes, por ejemplo, aumenta los niveles de oxintomodulina, lo que producirá pérdida de apetito. La destacada reducción de peso que se observa tras la modulación quirúrgica de la oxintomodulina sugiere que el tratamiento con esta hormona durante años podría ser efectivo y sin las complicaciones que restringen el uso de la cirugía.
Ahora hacen falta ensayos clínicos a mayor escala que confirmen las posibilidades terapéuticas de la oxintomodulina durante periodos más largos de tiempo. Estos ensayos de Fase III (ver recuadro) implicarían que se probase la efectividad de la hormona en cientos y miles de voluntarios durante varios años. Esta investigación a gran escala hace falta para asegurarse de que el tratamiento es eficaz y para calibrar cualquier efecto secundario extraño que no se hubiera detectado en estudios a menor escala. Utilizar el sistema fisiológico de control del peso corporal puede ser un método viable para tratar la obesidad sin los indeseados efectos secundarios que tienen los fármacos actualmente en uso. En el futuro, esto podría suponer una nueva vía para contrarrestar la epidemia de obesidad con la oxintomodulina como herramienta principal.
El hipotálamo
La oxintomodulina actúa sobre el hipotálamo, una zona del cerebro importante para el control del balance energético. La oxintomodulina y otras moléculas señalizadoras circulantes pueden atravesar la barrera hematoencefálica a través de una zona especializada cercana al hipotálamo. Así, el hipotálamo recibe e integra estas señales y libera neurotransmisores que llevarán esa información a diferentes regiones cerebrales para determinar cambios en el comportamiento. Por eso, el aumento en los niveles circulantes de oxintomodulina produce sensación de saciedad y permite el incremento de los niveles de actividad. Esto puede ser una combinación lógica de efectos, como si un periodo de actividad intensa solo fuera posible cuando hay alimentos suficientes para aportar la energía que requiere dicha actividad.
References
- Las investigaciones descritas se publicaron en:
- Wynne K et al. (2005) Subcutaneous Oxyntomodulin Reduces Body Weight in Overweight and Obese Subjects: A Double-Blind, Randomized, Controlled Trial. Diabetes 54: 2390-2395
- Wynne K, Park AJ, Small CJ, Meeran K, Ghatei MA, Frost GS, Bloom SR (2006) Oxyntomodulin increases energy expenditure in addition to decreasing energy intake in overweight and obese humans: a randomised controlled trial. International Journal of Obesity 30: 1729-1736. doi:10.1038/sj.ijo.0803344
- Página web del Department of Metabolic Medicine, del «Imperial College London»
- Informe sobre la obesidad del «International Obesity Task Force» (Grupo de Trabajo Internacional sobre la Obesidad): www.iotf.org/aboutobesity.asp
- Informe sobre la obesidad infantil del «International Obesity Task Force»: www.iotf.org/childhoodobesity.asp
- La serie «Big Picture» de «Wellcome Trust» proporciona a profesores y estudiantes (de 16 o más años) información actualizada sobre hallazgos en biomedicina y sobre las implicaciones sociales y éticas de estas investigaciones. Estos recursos se pueden descargar o pedir en línea. Un número reciente de «Big Picture» se centra en la obesidad: www.wellcome.ac.uk/node5951.html
Review
La obesidad, las dietas y los hábitos alimentarios saludables son de gran interés para estudiantes de distintas edades. Este artículo aporta datos científicos sólidos sobre el control central por el cerebro de la ingesta de alimentos y de la actividad física; también abre la discusión sobre nuevos aspectos:
- El control de la síntesis de proteínas y su posible alteración en las células intestinales.
- La circulación de la oxintomodulina, su papel en la liberación de neurotransmisores hipotalámicos y el intercambio de información entre el cerebro y el resto del cuerpo.
- La hipótesis de que la sensación de saciedad puede hacer que aumente la actividad física.
- Los efectos –tanto positivos como negativos– de la inyección de ciertas hormonas sobre el propio metabolismo hormonal.
- El interés actual sobre desórdenes alimentarios, anorexia y bulimia, y la dificultad de mantener un peso corporal equilibrado.
Además, este artículo es un ejemplo excelente de los pasos que siguen las investigaciones científica y médica para buscar soluciones a los problemas de salud cotidianos. Los contenidos se pueden ajustar fácilmente para estudiantes de secundaria, cuyo interés se centrará fundamentalmente en la ganancia o la pérdida de peso. Los estudiantes con más edad estarán más atraídos por la repercusión de las interacciones cerebro-cuerpo sobre la ingesta de alimentos y la actividad física, y también por los mecanismos de control celular de las funciones fisiológicas. La detallada descripción de las fases de los ensayos clínicos se puede utilizar para enriquecer la enseñanza más puntera de la biología.
Friedlinde Krotscheck, Alemania